Colitis ulcerosa geht mit erhöhtem Darmkrebs-Risiko einher
Colitis ulcerosa betrifft etwa 5 Millionen Menschen weltweit und ist mit einem erhöhten Risiko für
Darmkrebs verbunden. Die chronisch-entzündliche Erkrankung des Dickdarms betrifft insbesondere die „Krypten“. Diese röhrenförmigen Drüsen im Epithelgewebe kleiden den Darm aus und beinhalten Stammzellen sowie andere Zelltypen, die die Gesundheit und normale Funktion des Dickdarms aufrechterhalten, wie zum Beispiel die Aufnahme von Nährstoffen oder die Sekretion von Schleim.
Defektes p53-Gen: Epithelzellen verweilen im Reparaturmodus
Wenn der Dickdarm verletzt ist, gehen die Epithelzellen der Krypten in einen „Reparaturmodus“ über. Sie vermehren sich dann schnell, um die Verletzung zu beheben. Bei Patient:innen mit Colitis ulcerosa und damit assoziierten Darmkrebsarten bleiben diese Zellen allerdings im Reparaturmodus stecken. Wissenschaftler:innen bezeichnen das als einen „regenerativen Zellzustand“. Das Ergebnis ist ein Mangel an reifen Zellen. Der Dickdarm hat somit Schwierigkeiten, normal zu funktionieren und die Stammzellen vermehren sich noch stärker. Eine toxische Rückkopplungsschleife beginnt. Dieser defekte Reparaturmechanismus hat mit einem nicht funktionierenden p53-Gen zu tun, fand Hartl in der aktuellen Studie heraus. Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zellzyklus und der DNA-Reparatur. „Ohne p53 bleiben die Zellen in einem proliferativen Zustand“, sagt Sigal.
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Erschienen am 11.06.2024 • Guselkumab weist sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis Ulcerosa eine langfristige Wirksamkeit auf. ► Mehr dazu hier!
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Analyse des Reparaturmechanismus mittels Dickdarm-Organoid
Um den Reparaturmechanismus zu analysieren, entwickelten die Forscher:innen aus Mausstammzellen ein Dickdarm-Organoid, welches ein dreidimensionales Miniatur-Modell des Organs darstellt. Gemeinsam mit Spezialist:innen für DNA- und RNA-Sequenzierung sowie der Technologieplattform für Proteomik und Metabolomik am Max Delbrück Center fanden sie heraus, dass Stammzellen, denen p53 fehlte, im regenerativen Zustand bleiben. Daher verstoffwechselten sie Glukose schneller durch den Prozess der Glykolyse. Im Gegensatz dazu verringerte aktives p53 den Glukosestoffwechsel und signalisierte den Zellen, in einen gesunden Zustand zurückzukehren.
3D-Modell ermöglicht Identifikation potenzieller neuer Therapeutika
Anschließend behandelten die Wissenschaftler:innen die Organoide mit Wirkstoffen, die die Glykolyse stören. So konnten sie testen, ob sie diese sich stark teilenden Zellen gezielt beeinflussen könnten. Zellen, denen das Gen für p53 fehlte, sprachen tatsächlich besser auf diese Behandlung an als normale Zellen. „Mithilfe der Organoide können wir sehr spezifische Wirkstoffe identifizieren, die auf Stoffwechselwege abzielen. Das gibt uns Hinweise auf potenzielle neue Therapeutika, die mutierte Zellen selektiv angreifen“, fügt sie hinzu.
Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
(1) Hartl et al. (2024): P53 terminates the regenerative fetal-like state after colitis-associated injury. Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.adp8783
