Orphan Diseases | Beiträge ab Seite 2

Der Alpha-1-Proteinaseinhibitor ist seit mehr als 30 Jahren bekannt als eine bewährte Option zur Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (AATM) (1). Bisher konnten nur Patient:innenen mit bestimmten AATM-Genotypen und einer mittelgradigen Einschränkung der Lungenfunktion mit behandelt werden. Das ändert sich jetzt: Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) stimmte der Aktualisierung der Zulassung zu.

Auf einem Symposium anlässlich der 14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) 2022 stellten Dr. Jens Gaedeke, Oberarzt an der Klinik für Nephrologie und Intensivmedizin, Campus Charité Mitte, Berlin, und Prof. Dr. Oliver Witzke, Direktor der Klinik für Infektiologie am Universitätsklinikum in Essen, Seltene Erkrankungen aus ihrem jeweiligen Fachbereich und die damit verbundenen Herausforderungen in Diagnostik und Therapie vor. Morbus Fabry ist eine seltene progressive angeborene Stoffwechselerkrankung (1). Eine frühe krankheitsspezifische Therapie des Morbus Fabry ist wichtig, um die Progression zu verlangsamen und den weiteren Befall der Organe, z. B. der Nieren aufzuhalten oder hinauszuzögern (2). Die Cytomegalievirus-Infektion ist eine schwerwiegende Komplikation in der Transplantationsmedizin und geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher (3,4). Der Bedarf an wirksamen und sicheren antiviralen Therapeutika zur Behandlung von refraktären/ resistenten Cytomegalievirus-Infektionen ist groß und Schwerpunkt klinischer Studien (3,5).

Die Europäische Union (EU) stuft eine Erkrankung offiziell als seltene Erkrankung ein, wenn sie weniger als 5 von 10.000 Menschen betrifft. Addiert man alle bislang bekannten seltenen Erkrankungen, ergeben sich für die EU insgesamt mehr als 6.000. Verschiedene dieser seltenen Erkrankungen – an denen in der EU insgesamt schätzungsweise 30 Millionen Menschen leiden – können auch zu einer Leberschädigung führen. Allein in Deutschland sind mehrere 10.000 Menschen von einer seltenen Lebererkrankung betroffen, für die teilweise neue, revolutionäre Therapien zu Verfügung stehen. Über diese aktuellen Entwicklungen und die Wichtigkeit einer frühzeitigen Diagnose informieren die Ausrichter des 23. Deutschen Lebertages am 20. November 2022 – Deutsche Leberstiftung, Deutsche Leberhilfe e. V. und Gastro-Liga e. V. – im Vorfeld des Aktionstages.

Der Referentenentwurf für das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz zur Eindämmung der finanziellen Defizite in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sieht auch Änderungen an der frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel vor. Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) begrüßt die Pläne der Politik, die Arzneimittelversorgung langfristig zu stabilisieren. Sie fürchtet jedoch, dass die vorgeschlagenen Maßnahmen den Zugang neuer wirksamer Arzneimittel insbesondere für die Versorgung chronisch kranker Patient:innen erschweren. Außerdem empfiehlt sie, die frühe Nutzenbewertung um eine späte Nutzenbewertung zu erweitern, um auch langfristig erhobene Daten zur Verbesserung der Lage der Betroffenen zu berücksichtigen.

Jahre oder gar Jahrzehnte vergehen bei vielen Patient:innen, bis endlich die Diagnose Morbus Gaucher gestellt wird – zu selten ist die Krankheit, zu vielfältig die Symptome. Tragen Sie dazu bei, schneller die richtige Diagnose zu stellen und lesen Sie im Folgenden, wie die Gaucher-Krankheit diagnostiziert und therapiert wird. Außerdem erfahren Sie, welche Irrtümer über das Gaucher-Syndrom noch immer weit verbreitet sind.
 

Für Patient:innen mit einer ANCA-assoziierten Vaskulitis, einer der schwersten rheumatischen Erkrankungen, haben sich die Therapieoptionen in den letzten Jahren verbessert. Bei diesen seltenen Erkrankungen halten auch Biologika-Therapien Einzug. Diese gelten nicht selten als neuer Therapiestandard. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V. (DGRh) trägt den neuen Behandlungsempfehlungen aus den USA Rechnung. Updates der europäischen und deutschen Empfehlungen und Leitlinien sind auf der Basis neuer Ergebnisse aus Therapiestudien in Vorbereitung.

Am 20. Mai war internationaler Behçet-Awarenesstag und im gesamten Monat wird Aufmerksamkeit auf diese weitgehend unbekannte Autoimmunerkrankung gelenkt. Denn das Behçet-Syndrom (BS), auch Morbus Adamantiades-Behçet oder Morbus Behçet genannt, ist selten: In Deutschland sind nur 0,9 von 100.000 Einwohner:innen erkrankt. Hinzu kommt, dass die Symptome und Manifestationen sehr vielfältig und auch individuell verschieden sind, was eine schnelle und sichere Diagnose erschweren kann (2, 3). So vergehen vom Beginn der Symptomatik bis zur Diagnose im Mittel etwa 5,5 Jahre. Leitsymptome des BS sind rezidivierende schmerzhafte orale Aphthen, die die Lebensqualität der Patient:innen stark beeinträchtigen können. Die frühe Diagnosesicherung ist vor dem Hintergrund, dass sich die Therapiemöglichkeiten für diese Patient:innen seit der Zulassungserweiterung des oralen Phosphodiesterase (PDE)-4-Hemmers Apremilast deutlich verbessert haben, wichtig.

Das Sjögren-Syndrom ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung mit glandulären und extraglandulären Manifestationen. Es betrifft insbesondere Frauen und wird anhand von Sicca-Symptomatik, Drüsenfunktionstests, Autoantikörpernachweis und Speicheldrüsenbiopsie diagnostiziert. Multi-Omics-Analysen könnten zur Aufklärung des Pathomechanismus beitragen und in Zukunft eine individualisierte Therapie unterstützen. Das alleinstehende primäre Sjögren-Syndrom (pSS) zeigt eine gute Prognose; die sekundäre Form (sSS) tritt als Begleiterkrankung weiterer Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes (SLE) auf, die therapiemitbestimmend sind.
 

Die bundesweite genommedizinische Plattform genomDE soll dazu beitragen, dass Patient:innen stärker von der Auswertung genomischer Daten profitieren können. Als erste Modellbereiche zur systematischen Zusammenführung von Daten dienen den Forscher:innen seltene Erkrankungen und die Onkologie. Die Verankerung der Plattform in der Regelversorgung soll Diagnosestellung, Behandlung und Prävention bei bestimmten Krankheiten weiter verbessern. 

Eines von 1.000 Kindern kommt mit einem Hydrocephalus zur Welt. Dies ist der häufigste Grund für eine Hirnoperation im Kindesalter. Dennoch leiden die Betroffenen oft lebenslang unter geistigen und motorischen Einschränkungen. Der Wasserkopf hat bei Kindern oft ganz andere Ursachen als bislang angenommen. Zu diesem Schluss kommt eine internationale Studie unter maßgeblicher Beteiligung der Universität Bonn. Die Forschenden identifizierten eine Reihe von Mutationen, die zu einer Störung der frühen Hirnentwicklung führen. Die charakteristischen Erweiterungen der flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Gehirn sind eine Folge davon. Die Studie stand unter Federführung der Universitäten Yale, Harvard und Bonn; ihre Ergebnisse werden auch Konsequenzen für die Diagnose und Therapie der schweren Erkrankung haben.

Seit 2011 wird die Nutzungsbewertung von Arzneimitteln, die sich an die Zulassung anschließt, in Deutschland durch das Arzneimittelneuordnungsgesetz, kurz AMNOG geregelt. Diese Nutzungsbewertung hat einen großen Einfluss auf den Preis, der durch die gesetzlichen Krankenkassen für ein neues Arzneimittel bezahlt wird, da sie als Grundlage für Verhandlungen mit dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen dient. 28% dieser neuzugelassenen Arzneimittel sind Orphan Drugs. Sie ermöglichen die Behandlung seltener Erkrankungen und bieten somit, häufig zum ersten Mal, die Möglichkeit zu einer zielgerechten Behandlung. Für die Betroffenen bedeutet das in vielen Fällen eine Chance auf Heilung oder zumindest dauerhafte Linderung. Jedoch stellen die hohen Preise dieser Therapien das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen.

Anlässlich des diesjährigen Tags der Seltenen Erkrankungen zieht das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) eine positive Bilanz der bisherigen Arbeit. So wurde mit dem Start des Zertifizierungsverfahrens für Zentren für Seltene Erkrankungen (Typ A Zentren) in 2021 ein wichtiger Meilenstein erreicht. Ein Zertifizierungsverfahren für weitere Zentren (Typ B) ist aktuell in Vorbereitung.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat das langwirksame rekombinante humane Wachstumshormon Somatrogon zugelassen – eine 1x wöchentlich zu verabreichende Injektion zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit Wachstumsstörungen aufgrund einer unzureichenden Ausschüttung von Wachstumshormon.

Alljährlich am letzten Tag im Februar lenkt der Tag der Seltenen Erkrankungen, der sogenannte „Rare Disease Day“, die Aufmerksamkeit auf die Menschen, die mit einer solchen Erkrankung leben müssen. Als selten gelten lebensbedroh­liche oder chronische Erkrankungen, die bei weniger als 5 von 10.000 Menschen auftreten. Auch bei den Fettstoffwechselstörungen gibt es sie und dazu zählt das sehr seltene Familiäre Chylomikron­ämie-Syndrom (FCS) mit einer Prävalenz von 1:1.000.000. FCS-Patient:innen hierzulande sind unterdiagnostiziert, d. h. sie werden oftmals auch nicht ausreichend behandelt. Darauf macht die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) aufmerksam. Sie unter­stützt Ärzt:innen dabei, zu einer sicheren Diagnostik zu finden.

Die Preisexplosion bei Arzneimitteln geht unvermindert weiter: Die Kosten für neu zugelassene Orphan Drugs – also Therapien für seltene Krankheiten – haben sich seit 2011 verfünffacht und liegen im Jahr 2020 im Durchschnitt bei 540.000 Euro pro Jahr und Patient. Das geht aus dem aktuellen AMNOG-Report 2022 der DAK-Gesundheit hervor. Der Vorstandschef der DAK-Gesundheit Andreas Storm begrüßt die Verfügbarkeit neuer Therapieformen, kritisiert jedoch die Preisfindung insbesondere bei Orphan Drugs. Um „Mondpreisen“ künftig effektiv entgegenzuwirken, sollten Orphan Drugs bei Markteintritt vollumfänglich der Nutzenbewertung unterzogen werden. Damit unterstützt die DAK-Gesundheit die jüngsten Forderungen des IQWiG.

Eine pivotale Phase-II-Studie hat ergeben, dass der Anti-IL-36-Rezeptor-Antikörper Spesolimab eine wirksame und schnelle Therapieoption für Patient:innen mit akuter Generalisierter Pustulöser Psoriasis (GPP) darstellt (1). Nach einer Einzeldosis Spesolimab hatten 54% der Patient:innen bereits nach einer Woche keine sichtbaren Pusteln mehr und erreichten somit den primären Endpunkt im Vergleich zu 6% unter Placebo (1).

Wenn im mittleren Alter plötzlich Ehering und Schuhe nicht mehr passen und vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen oder Schnarchen auftreten, könnten dies Symptome für einen gutartigen Tumor der Hirnanhangdrüse sein. Er führt dazu, dass die Hypophyse zu viel Wachstumshormone ausschüttet. Dadurch werden Knochen und innere Organe unwiederbringlich dicker. Eine frühzeitige Diagnostik der Akromegalie ist wichtig, betont die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE). Denn die Veränderungen beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität, sondern können auch das Leben verkürzen. Rechtzeitig erkannt und behandelt, gelinge die Heilung durch Operation in über 90% der Fälle. Leider vergingen oft viele Jahre bis zur Diagnose. Denn häufig werde die langsame Vergröberung des Aussehens als Ausdruck des normalen Alterungsprozesses fehlgedeutet.

Seltene Erkrankungen sind meist auf einen einzelnen Gendefekt zurückzuführen. Dennoch gestaltet sich die Suche nach der Ursache und die Einschätzung der Auswirkungen als höchst komplex und schwierig. Jörg Menche, Adjunct Principal Investigator am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Professor an der Universität Wien sowie Forschungsgruppenleiter an den Max Perutz Labs (ein Joint Venture der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien), und sein Team entwickelten nun ein sogenanntes Multiplex-Netzwerk, das sämtliche Gene und ihre Interaktionen auf mehreren Ebenen abbildet und die Identifikation von Gendefekten sowie die Einschätzung ihrer Folgen verbessert.

Die primäre Auswertung von Ergebnissen der klinischen Phase-III-Studie REFLECT bei Patientinnen und Patienten, die an der Leberschen Hereditären Optikus-Neuropathie (LHON) erkrankt sind, zeigt vielversprechende Ergebnisse (1). LHON ist eine seltene, maternal vererbte mitochondriale genetische Erkrankung, die hauptsächlich junge Männer betrifft und in den meisten Fällen zum vollständigen Visusverlust auf beiden Augen führt. In Deutschland liegt die geschätzte Inzidenzrate bei etwa 40-80 Neuerkrankungen pro Jahr (2).