Update Schlaganfall: Medikamentöse Thrombolyse vs. Mechanische Thrombektomie – Alteplase-Mangel – Nachsorge

Update Schlaganfall – Das Wichtigste in Kürze Die Kombination aus medikamentöser Thrombolyse und mechanischer Thrombektomie bietet klare Vorteile, sofern die Behandlung innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn des Hirninfarkts erfolgt. Zwar besteht ein ernstzunehmender Lieferengpass bei Alteplase, es liegt aber bislang kein Versorgungsengpass vor. Bei der Akutversorgung des Schlaganfalls ist Deutschland auch im weltweiten Vergleich spitze. Bei der Nachsorge besteht noch Verbesserungsbedarf. Das Lotsenprojekt STROKE-OWL versucht die Schlaganfall-Nachsorge zu verbessern.

Medikamentöse Thrombolyse versus mechanische Thrombektomie – oder beides?

Auf Basis mehrerer klinischer Studien hat sich die endovaskuläre Schlaganfalltherapie in den vergangenen Jahren in der Routineversorgung schwer betroffener Schlaganfallpatient:innen etabliert. In diese Studien wurden zunächst Patient:innen mit Verschlüssen größerer Hirnschlagadern in den ersten Stunden nach Symptombeginn und mit einem mutmaßlich günstigen Nutzen-Risiko-Profil eingeschlossen. Außerdem wurden die meisten Patient:innen auch mit einer systemischen Thrombolysetherapie behandelt. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass auch Patienten:innen mit kleineren Gefäßverschlüssen und späterem Zeitfenster bei sonst günstigen Bedingungen von einer endovaskulären/invasiven Therapie profitieren können.

Wie funktioniert die Thrombolysetherapie?

Die Rolle beziehungsweise Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit einem vorangehenden pharmakologischen Verfahren der systemischen Thrombolyse unter Verwendung von zumeist Alteplase war bisher allerdings nicht eindeutig geklärt. Erste Studien aus China hatten nahegelegt, dass eine vorherige systemische Thrombolysetherapie keinen positiven Einfluss auf die Effektivität einer endovaskulären Schlaganfalltherapie hat.

Neue Studienergebnisse zur Thrombolysetherapie

In den vergangenen Monaten sind weitere internationale Studien berichtet worden, die eine differenziertere Betrachtungsweise ermöglichen. Es liegen nun 6 Studien mit insgesamt 2.332 Patient:innen vor, die auch bereits in einer Leitlinie der European Stroke Organisation (ESO) sowie in einer Aktualisierung der Deutschen Leitlinie zur Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls bewertet worden sind.

Trend zugunsten der Kombinationstherapie

Diese Leitlinien differenzieren zwischen Patienten:innen mit direkter Vorstellung im Thrombektomiezentrum („Mothership“) und Patienten:innen mit primärer Vorstellung in einer Nicht-Thrombektomie-fähigen Abteilung und sekundärer Verlegung („Drip and ship“). Die meisten Studien hatten „nur“ Mothership-Patienten:innen eingeschlossen und alle Studien Alteplase für die medikamentöse Thrombolyse verwendet. Alle Studien hatten das Ziel, die Nicht-Unterlegenheit der alleinigen Thrombektomie im Vergleich zum kombinierten Ansatz festzustellen. Die Analyse der ESO ergab für den Endpunkt „gutes Outcome nach 3 Monaten“ – definiert auf Basis des Anteils von Patient:innen, die ohne Hilfe alleine gehfähig waren –, sodass die Nicht-Unterlegenheit nicht bestätigt werden konnte. Für die meisten klinischen Endpunkte gab es einen Trend zugunsten der Kombinationstherapie, statistisch signifikant besser war die Kombinationstherapie in Bezug auf den Anteil von Patient:innen mit erfolgreicher Gewebe-Reperfusion. Hingegen zeigte sich in der Gruppe der Kombinationstherapie ein statistisch nicht signifikanter Trend zu häufigeren symptomatischen Hirnblutungen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Therapie.

Akuter Schlaganfall: Warum Lyse nur 4,5 Stunden?

Auf Basis dieser Studien und der Analyse der ESO empfiehlt die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) weiterhin eindeutig, dass Patient:innen, die im 4,5-Stunden-Zeitfenster für eine endovaskuläre Schlaganfalltherapie in Betracht kommen und keine Kontraindikation für eine systemische Thrombolysetherapie haben, diese so früh wie möglich erhalten sollen. Für das spätere Zeitfenster von 4,5 bis 9 Stunden ist die Datenlage zur Kombinationstherapie wesentlich weniger klar. Eine alleinige endovaskuläre Schlaganfalltherapie ohne vorherige systemische Thrombolysetherapie erscheint vertretbar, wenn die Thrombektomie unmittelbar möglich ist. Noch schlechter ist die Datenlage für eine Kombinationstherapie nach mehr als 9 Stunden Symptomdauer, die DSG rät – wie auch die ESO – in diesem Zeitintervall von einer systemischen Thrombolyse vor endovaskulärer Schlaganfalltherapie ab. Ganz besonders wichtig ist uns, dass sich die beiden Therapieoptionen nicht gegenseitig behindern. Für beide Maßnahmen ist eine klare Zeitabhängigkeit gezeigt, das heißt, je früher – und damit auch schneller – sie erfolgen, desto höher ist der Nutzen und desto niedriger das Risiko für die Patient:innen. Daher sollten die Schlaganfallzentren mit schriftlich formulierten Handlungsanweisungen (SOPs) die abteilungsspezifischen Arbeitsabläufe so zu strukturieren, dass weder die Thrombektomie die systemische Lysetherapie verhindert, noch die systemische Lysetherapie die Thrombektomie verzögert.  Auch vor dem Hintergrund eines möglichen Versorgungsengpasses für Alteplase folgt darau, dass Patient:innen, wenn in der erstversorgenden Klinik zwar eine Thrombektomie möglich ist, aus logistischen Gründen aber zuvor keine systemische Thrombolyse erfolgen kann, nicht dafür in eine andere Klinik verlegt werden sollten.
 

Checkbox Schlaganfall-Nachsorge in der Hausarztpraxis Hausärzt:innen spielen eine sehr bedeutsame Rolle in der Schlaganfall-Nachsorge, denn gerade die Themen Überwachung der medizinischen Sekundärprophylaxe, Verordnung von Therapien (Physio, Ergo, Logo) und Heilmitteln sowie das Erkennen von Poststroke Komplikationen wie Depression und Demenz fällt in den Aufgabenbereich der Hausärzt:innen. Hauptziel: „frailty“ verhindern – Muskelmasse stabilisieren, Risiko für Stürze minimieren, Alltagskompetenz verbessern       ► Ergotherapie       ► logopädische Therapie       ► medikamentöse Therapie   Davon leiten sich 3 Aufgaben für die Hausärzt:innen in der Schlaganfall-Nachsorge ab: Den therapeutischen Prozess steuern und überwachen. Mögliche Folgeerkrankungen wie Depressionen, Demenz, Delir etc. im Auge behalten. Dafür müssen die Patient:innen sorgsam beobachtet werden. Sofern möglich, die Ursache des Schlaganfalls erkennen und therapieren: Hypertonie, Diabetes, Fettstoffwechselstörung, etc.

Alteplase: Bedeutet der Lieferengpass einen Versorgungsengpass?

Im April wurde ein Lieferengpass von Alteplase bekannt gegeben. Alteplase ist seit über 20 Jahren das einzig zugelassene Präparat zur Lysetherapie beim akuten Hirninfarkt. Alteplase wird zellbiologisch in einem komplexen Verfahren hergestellt, von nur einem Unternehmen an einem einzigen Produktionsstandort weltweit, wobei die Nachfrage kontinuierlich gestiegen ist. Da der Faktor Zeit beim Hirninfarkt absolut kritisch ist, ist die kontinuierliche Verfügbarkeit der Lysetherapie in den Kliniken essenziell, ein Bestandsausfall für die Versorgung sehr bedrohlich.

Alteplase wird kontigentiert

Daraufhin wurde eine kontingentierte Lieferung etabliert. Die Stroke Units erhalten seitdem etwa 90%der ursprünglichen Liefermenge von Alteplase. Dies ist ein Einschnitt. Gleichzeitig hat dies für Transparenz und Gleichbehandlung gesorgt und Vorratskäufe der Kliniken verhindert. Insofern ist eine gute Akzeptanz der Kliniken zu verzeichnen. Über eine Außendienst-Hotline wurden kurzfristige Nachlieferungen eingeräumt, um regionale Unwuchten auszugleichen. Dieses Instrument wird regelhaft genutzt.

Bestand von Alteplase wird strukturiert monitorisiert

Die DSG hat unverzüglich reagiert: Es wurde ein regelmäßiger Austausch mit dem Hersteller etabliert und ein monatliches Reporting mit den Stroke Units aufgenommen und ein strukturiertes Bestandsmonitoring von Alteplase in den Kliniken etabliert. Die Stroke Units (SU) wurden aufgefordert, zu erfassen, welche Menge an Alteplase durchschnittlich pro Woche benötigt wird, und regelmäßig abzugleichen mit der Menge, die vorrätig ist – in der Klinik und in der Krankenhausapotheke. Damit wird erfasst, wie viele Wochen an Lysetherapie abgesichert sind. Die DSG hat dafür ein Ampelsystem angeregt, das von zahlreichen SU aufgegriffen wurde: Grün als Standard mit einem Bestand von mehr als 4 Wochen, Gelb als erste Warnstufe mit Bestand von 2 bis 4 Wochen und Rot als kritischer Bereich mit einem Bestand von weniger als 2 Wochen. Die DSG hat Maßnahmen für eine Verminderung des Materialverwurfs erarbeitet, unter anderem durch Verwendung kleinerer Dosiereinheiten.

Lieferengpass Alteplase – Fragen und Antworten

Eine Arbeitsgruppe wurde zudem damit beauftragt, mögliche Alternativoptionen für den kritischen Engpass zu prüfen. Es wurden 3 Leitfragen gestellt:

1. Ist eine reduzierte Dosis von Alteplase eine gleichwertige Alternative?
Antwort: Nein. Eine reduzierte Dosis von Alteplase ist keine gleichwertige Behandlungsalternative.
2. Kann bei geplanter mechanischer Thrombektomie auf eine Lysetherapie verzichtet werden?
Antwort: Innerhalb der ersten 4,5 Stunden nach Schlaganfallbeginn kann nicht auf eine Lysetherapie verzichtet werden. Die Kombinationstherapie aus Lyse und Thrombektomie ist der alleinigen  Thrombektomie in diesem Zeitfenster überlegen.
3. Kann Tenecteplase als Alternative von Alteplase verabreicht werden?
Antwort: Ein Ausweichen auf Tenecteplase ist nach neuesten wissenschaftlichen Daten als Off-Label-Alternative prinzipiell möglich, insbesondere bei schwerem Schlaganfall. Eine Empfehlung dazu kann jedoch nicht ausgesprochen werden, da Tenecteplase vom selben Hersteller am selben Standort produziert wird und der Lieferengpass hierfür noch gravierender ist.

Kein Versorgungsengpass für Alteplase in Deutschland

Insgesamt haben sich die SU gut auf die Situation eingestellt. Bei den allermeisten ist der Bestand an Alteplase stabil im grünen Bereich, was zeigt, dass die Maßnahmen greifen. Es gibt zudem kein Signal dafür, dass die Lysetherapie in Deutschland seitdem zurückhaltender eingesetzt wird.
Folgendes Zwischenfazit nach fast 6 Monaten Lieferengpass von Alteplase ist zu ziehen:

1. Der Lieferengpass von Alteplase hat bislang nicht zu einem Versorgungsengpass geführt.
2. Die Schlaganfallbehandlung in Deutschland ist auf unverändert hohem Niveau verblieben.

STROKE-OWL soll Schlaganfall-Nachsorge in Deutschland verbessern

Während die Akutversorgung des Schlaganfalles in Deutschland im Wesentlichen durch die flächendeckende Verfügbarkeit von Stroke Units weltweit Spitzenniveau einnimmt, besteht bei der Schlaganfall-Nachsorge Nachholbedarf. Von zentraler Bedeutung ist hier das in Deutschland traditionell bestehende Schnittstellenproblem zwischen stationärer und ambulanter Versorgung, welches zum Beispiel die Umsetzung sekundärprophylaktischer Maßnahmen, die Verordnung von Heilmitteln, das Erkennen von Schlaganfall-Folgerkrankungen wie Depression und Demenz stört. Dieses Defizit, von der DSG schon vor Jahren benannt, wurde nun inzwischen auch gesundheitspolitisch thematisiert und zuletzt verstärkt auf Projektebene durch den Innovationsfond gefördert. Eines dieser Projekte, das sogenannte Schlaganfall-Lotsen-Projekt Ostwestfalen-Lippe, oder kurz Stroke-OWL, ist ein Projekt der Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe, welches in enger Kooperation mit den Neurologischen Klinken in Ostwestfalen-Lippe durchgeführt wurde.

Was leistet Stroke-OWL?

Stroke-OWL kann als Musterprojekt für diese Form der Versorgung angesehen werden, da es flächendeckend in einer ländlichen Region im Westen von Nord-Rhein-Westfalen umgesetzt wurde. Die Besonderheit dieses Projektes sind Case-Manager, sogenannte Schlaganfall-Lots:innen, die als patient:innenorientiertes Bindeglied zwischen den verschiedenen Akteur:innen der Versorgung fungieren. Sie arbeiten eng mit Akutkliniken, Reha-Kliniken und Hausärzt:innen zusammen und schließen auf diese Weise die Schnittstellen zwischen stationärer und ambulanter Versorgung. In Ostwestfalen-Lippe sind Schlaganfall-Lots:innen bereits seit 2017 erfolgreich in verschiedenen Projekten tätig. Sie haben einen therapeutischen oder pflegerischen Hintergrund und begleiten Patient:innen intensiv nach ihrer Erkrankung. Sie dokumentieren Behandlungen, überprüfen den Bedarf an Hilfs- und Heilmitteln, unterstützen bei der Überwachung von Risikofaktoren, überwachen die medikamentöse Sekundärprophylaxe und vereinbaren für die Patient:innen wichtige Termine.

Im kürzlich beendeten Stroke-OWL-Projekt wurden 1.512 Patient:innen eingeschlossen, von denen 1.167 ausgewertet werden konnten:
 

• Reduktion der Rezidivrate bei transitorischen ischämischen Attacken (TIA)
• positiver Effekt auf die medikamentöse Sekundärprophylaxe.
• regelmäßigere und zuverlässigere Medikamenteneinnahme
• Steigerung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
• Lotsen-Modell auf andere chronische Erkrankungen übertragbar
• Primäre Endpunkte (Rezidivrate und Mortalität senken) nicht erreicht. Mögliche Gründe: Nachbeobachtungszeit zu kurz, Population zu klein.

Aus Sicht der Fachgesellschaft, gehen die Ergebnisse in die richtige Richtung, allerdings sollten vor Implementierung der Maßnahme in die Regelversorgung ein Effekt auf harte Endpunkte dargestellt werden (z.B. Rezidivschlaganfälle, Krankenhauswiederaufnahme, Sterblichkeit). Hierfür sind weitere Studienaktivitäten erforderlich, die von der DSG ausdrücklich begrüßt werden.