Vorbereitung auf die nächste Pandemie – Entwicklungszeit von Wirkstoffen reduzieren
„Eine effiziente
Pandemievorsorge erfordert neue, breit wirksame antivirale Medikamente, gegen die die Viren nicht schnell Resistenzen entwickeln können“, erklärt Andreas Dräger, Juniorprofessor an der Universität Tübingen und Mitglied des Tübinger Exzellenzclusters „Kontrolle von Mikroorganismen zur Bekämpfung von Infektionen – CMFI“. „Doch die Wirkstoffentwicklung benötigt sehr viel kostbare Zeit, auf die es im Ernstfall dringend ankommt.“ Hier will Dräger mit seiner Computermodellierung Abhilfe schaffen.
Guanylatkinase 1: Unabdingbar für die Virusvermehrung
Bereits 2021 konnte die Tübinger Arbeitsgruppe im Modell ein menschliches Enzym – die Guanylatkinase 1 – identifizieren, das für die Virusvermehrung unabdingbar ist und ausgeschaltet werden kann, ohne die Zelle zu schädigen. Nun konnte der Bioinformatiker ein weiteres Modell mit seinen Teamkolleg:innen entwickeln, um die Aussagekraft ihrer Ziele zu testen. „Durch eine verbesserte Analysetechnik können wir nun die Virusinfektion in vielen verschiedenen Gewebearten spezifisch modellieren”, erklärt Nantia Leonidou, die Erstautorin der aktuellen Studie“.
Computermodell simuliert eine Infektion mit SARS-CoV-2
Das integrierte systembiologische Modell der Tübinger simuliert eine Infektion mit
SARS-CoV-2 in bronchialen Epithelzellen und identifiziert dann wirtsbasierte Stoffwechselwege, die gehemmt werden können, um die virale Vermehrung zu unterdrücken. „Wenn man die Zusammensetzung eines Virus kennt, kann man verschiedene Szenarien durchspielen und sehen, wie sich die biochemischen Reaktionen in den Wirtszellen während einer Virusinfektion verändern“, so Dräger. Um eine Infektion zelltypspezifisch zu simulieren, entwickelte das Team hochwertige Software.
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Hemmung der CTP-Synthase 1 reduziert das Viruswachstum um 62%
Mit dem Modell für einen weiteren Zelltyp konnte die Forschungsgruppe das bereits identifizierte Zielmolekül, die Guanylatkinase, bestätigen und weitere neue Ziele mit bemerkenswerten antiviralen Wirkungen entdecken. Der vielversprechendste neue Treffer war die CTP-Synthase 1, ein Enzym, dessen Hemmung auch das Viruswachstum um 62% minderte, ohne sich auf die Zellerhaltung des menschlichen Wirts auszuwirken. Beide Zielmoleküle sind eng mit dem Aufbau der Erbsubstanz verknüpft, die sowohl im Virus als auch im Wirt dieselben Bausteine benötigt.
Computermodelle können die Entwicklung von viralen Hemmstoffen beschleunigen
Das Team um Andreas Dräger geht davon aus, dass diese Ergebnisse eine wichtige Grundlage für die schnellere Entwicklung von viralen Hemmstoffen darstellen. „Unsere Modelle könnten einen Paradigmenwechsel in der Wirkstoffentwicklung darstellen und die präklinische Phase beschleunigen“, betont Nantia Leonidou und ergänzt: „Die Methoden sind vollständig auf jeden Virus- und Wirtszellentyp übertragbar und auch kommerziell nutzbar.“
Computermodellierung soll auf weitere Viren angewendet werden
Die Gruppe um Dräger will nun ihre Methoden auf weitere Viren anwenden. Erste Hemmstoffe für ihre gefundenen Enzyme sollen in Tiermodellen auf Sicherheit, Toxizität und Wirksamkeit getestet werden.
