Gentherapie

Forschende haben in einer Studie gezeigt, dass die dauerhafte Aktivierung der Tubulin-Tyrosinierung eine neue Behandlungsoption für die genetische Herzkrankheit hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) sein könnte. HCM führt zu einer Verdickung der Herzmuskulatur und beeinträchtigte die diastolische Funktion. Sie ist die häufigste genetisch bedingte Kardiomyopathie und die häufigste Ursache für den plötzlichen Herztod bei jungen Menschen.

Im Jahr 2023 wurden in Deutschland 30 Medikamente mit neuem Wirkstoff eingeführt. In dieser Statistik nicht mitgezählt sind 2 Medikamente, die ihre Hersteller nach nur wenigen Monaten wieder vom Markt genommen haben. Zum Vergleich: 2021 und 2022 wurden 46 bzw. 49 Medikamente mit neuem Wirkstoff in Deutschland eingeführt. Besonders viele Neueinführungen gab es 2023 wieder für Krebsmedikamente.

Der 26. Kongress des Medizinisch-Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (DGM) ging erfolgreich in Essen zu Ende. An 2 Tagen erlebten rund 600 Teilnehmer:innen viele anregende Diskussionen auf hohem Niveau und gemeinsam mit der Kongresspräsidentin, Univ.-Prof. Ulrike Schara-Schmidt, Leitende Ärztin der Abteilung für Neuropädiatrie, Klinik für Kinderheilkunde 1, Universitätsmedizin Essen, und dem Kongresspräsidenten Univ.-Prof. Tim Hagenacker, Klinik für Neurologie, Leiter der Neuromuskulären Ambulanz für Erwachsene, Universitätsmedizin Essen, „einen innovativen, interdisziplinären und visionären Kongress“. Zum ersten Mal wurde die renommierte Fachtagung von 2 Leitern universitärer neuromuskulärer Zentren in der Kinder- und Jugendneurologie und der Neurologie gemeinsam ausgerichtet. Mit der Doppel-Präsidentschaft legten sie den Fokus auf die Transition, den strukturierten Übergang von der Jugend- in die Erwachsenenmedizin.  
 

Seit einem Jahr ist der Gentest auf 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) Bestandteil des Neugeborenen Screenings in Deutschland und ermöglicht betroffenen Kindern die Chance auf eine Therapie bevor sich ihre Erkrankung klinisch manifestiert. Mit der Einmal-Gentherapie Onasemnogen-Abeparvovec, steht eine Therapieoption zur Verfügung, die die zugrundeliegende genetische Ursache der SMA adressiert (1). Über die seither gesammelten klinischen Erfahrungen mit der präsymptomatischen Therapie und ihre Auswirkungen auf die Versorgungslage der von SMA betroffenen Kinder diskutierten namhafte Expert:innen unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Angela M. Kaindl bei einem Symposium im Rahmen der Neurowoche in Berlin.

Bei Menschen mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII-Aktivität < 1 IE/dl) kommt es zu spontanen Einblutungen ins Gewebe und in die Gelenke (1). Trotz prophylaktischer Therapie entwickeln diese Patient:innen früher oder später Gelenkarthropathien (2). Weitere Folgen sind chronische Schmerzen und eine eingeschränkte Mobilität (1). Mit Valoctocogen Roxaparvovec steht nun die erste Gentherapie zur Verfügung für schwere Hämophilie A bei Erwachsenen, die keine Faktor-VIII-Inhibitoren in der Vorgeschichte hatten, und bei denen keine Antikörper gegen das Adeno-assoziierte Virus vom Serotyp 5 (AAV5) nachweisbar sind. Der Bedarf an Gerinnungsfaktorkonzentraten und die Rate jährlicher Blutungsereignisse ließen sich durch die einmalige Behandlung dramatisch senken (1). „Damit eröffnet sich für Betroffene eine neue Lebensperspektive“, so das Fazit der Expert:innen auf einer Veranstaltung von BioMarin (3).

Von einer frühen Diagnose und einer rasch eingeleiteten Behandlung hängt besonders bei den schweren Verlaufsformen der 5q-spinalen Muskelatrophie (5q-SMA) der Erfolg der Therapien ab. Die Zulassung von Nusinersen als erste kausale Therapie leitete vor über 5 Jahren einen Paradigmenwechsel in der Behandlung der 5q-SMA ein. 

Mit einem neuen Bluttest ist es möglich, die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) sowie als weiteren Schritt die Alzheimer-Demenz frühzeitig zu diagnostizieren. Ein internationales Team um den Neurologen Prof. Dr. Markus Otto von der Universitätsmedizin Halle hat herausgefunden, dass das Protein beta-Synuclein deutlich erhöht ist, sobald die Creutzfeld-Jakob-Krankheit ausbricht. Die Gruppe, die aus Wissenschaftler:innen aus Halle, Ulm, Berlin, München, Alava, Bologna und Bratislava besteht, arbeitet nun daran, dieses Verfahren in die klinische Routine zu übernehmen. Außerdem ist geplant, die Methode auch für die Frühdiagnose der Alzheimer-Erkrankung zu etablieren.

Eines von 1.000 Kindern kommt mit einem Hydrocephalus zur Welt. Dies ist der häufigste Grund für eine Hirnoperation im Kindesalter. Dennoch leiden die Betroffenen oft lebenslang unter geistigen und motorischen Einschränkungen. Der Wasserkopf hat bei Kindern oft ganz andere Ursachen als bislang angenommen. Zu diesem Schluss kommt eine internationale Studie unter maßgeblicher Beteiligung der Universität Bonn. Die Forschenden identifizierten eine Reihe von Mutationen, die zu einer Störung der frühen Hirnentwicklung führen. Die charakteristischen Erweiterungen der flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Gehirn sind eine Folge davon. Die Studie stand unter Federführung der Universitäten Yale, Harvard und Bonn; ihre Ergebnisse werden auch Konsequenzen für die Diagnose und Therapie der schweren Erkrankung haben.

Die abgeschlossene Phase-3-Studie SPR1NT zu Onasemnogen-Abeparvovec zeigte, dass Kinder mit 3 SMN2-Kopien nach einer präsymptomatischen Behandlung altersgemäße motorische Meilensteine erreichten, einschließlich Stehen und Gehen (1, 2). Darüber hinaus ergab eine deskriptive Post- hoc-Analyse von START, STR1VE-EU und STR1VE-US (n=65), dass Kinder mit symptomatischer SMA Typ 1 nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec wichtige Messgrößen der bulbären Funktion erreichten oder beibehielten, einschließlich der Fähigkeit zu sprechen, zu schlucken und den Ernährungsanforderungen gerecht zu werden sowie die Atemwege offen zu halten (3). Diese waren Teil der neuen Daten zu Onasemnogen-Abeparvovec, die auf der Konferenz der Muscular Dystrophy Association (MDA) 2022 vorgestellt wurden, sie wurden ergänzt durch Real-World-Daten aus dem RESTORE-Register.

Trotz verbesserter Faktorersatzpräparate gibt es in der Hämophilie-Therapie weiterhin viele „unmet needs“, sagte Prof. Wolfgang Miesbach, Frankfurt am Main. Das Therapiemanagement könnte sich aber durch die Gentherapie mittels Adeno-assoziierten Viruskonstrukten grundlegend verändern. Studienergebnisse (1, 2) zeigen, dass nach einmaliger Gabe die Faktorspiegel in therapeutische Bereiche ansteigen und die Prophylaxe beendet werden kann. Die erste Zulassung von Gentherapieprodukten in den USA und Europa wird dieses Jahr noch erwartet.

Seit 2011 wird die Nutzungsbewertung von Arzneimitteln, die sich an die Zulassung anschließt, in Deutschland durch das Arzneimittelneuordnungsgesetz, kurz AMNOG geregelt. Diese Nutzungsbewertung hat einen großen Einfluss auf den Preis, der durch die gesetzlichen Krankenkassen für ein neues Arzneimittel bezahlt wird, da sie als Grundlage für Verhandlungen mit dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen dient. 28% dieser neuzugelassenen Arzneimittel sind Orphan Drugs. Sie ermöglichen die Behandlung seltener Erkrankungen und bieten somit, häufig zum ersten Mal, die Möglichkeit zu einer zielgerechten Behandlung. Für die Betroffenen bedeutet das in vielen Fällen eine Chance auf Heilung oder zumindest dauerhafte Linderung. Jedoch stellen die hohen Preise dieser Therapien das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen.

Die Preisexplosion bei Arzneimitteln geht unvermindert weiter: Die Kosten für neu zugelassene Orphan Drugs – also Therapien für seltene Krankheiten – haben sich seit 2011 verfünffacht und liegen im Jahr 2020 im Durchschnitt bei 540.000 Euro pro Jahr und Patient. Das geht aus dem aktuellen AMNOG-Report 2022 der DAK-Gesundheit hervor. Der Vorstandschef der DAK-Gesundheit Andreas Storm begrüßt die Verfügbarkeit neuer Therapieformen, kritisiert jedoch die Preisfindung insbesondere bei Orphan Drugs. Um „Mondpreisen“ künftig effektiv entgegenzuwirken, sollten Orphan Drugs bei Markteintritt vollumfänglich der Nutzenbewertung unterzogen werden. Damit unterstützt die DAK-Gesundheit die jüngsten Forderungen des IQWiG.

Jedes Jahr erkranken in Deutschland ungefähr eine halbe Million Menschen neu an Krebs. Die Grundlage für Krebserkrankungen sind Genmutationen. Um Krebspatient:innen zukünftig neue, molekular-zielgerichtete Therapien ermöglichen zu können, ist es entscheidend, die Architektur von Krebszellen genau zu kennen und sie dann mit den Fehlern im genetischen Bauplan abzugleichen. Dafür bedarf es äußerst exakter Messmethoden.

Der seit Oktober 2021 in Deutschland als Bestandteil des Neugeborenen-Screenings etablierte Gentest auf 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) (1) eröffnet betroffenen Kindern die Chance auf einen Therapiebeginn, bevor sich ihre Erkrankung klinisch manifestiert. Welche Möglichkeiten dies für eine Gentherapie der monogenetischen SMA eröffnet, welche Erfahrungen mit dieser Behandlungsoption bisher im deutschsprachigen Raum gemacht wurden und wie die aktuelle Situation in Österreich ist, wurde unter dem Vorsitz von Prim. Univ. Prof. Dr. Günther Bernert (Wien) auf einem Industriesymposium zum GNP-Symposium in Salzburg diskutiert.

Seit dem 1. Oktober 2021 ist der Gentest auf 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) Bestandteil des Neugeborenen-Screenings in Deutschland. Diesen Beschluss hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) im Dezember 2020 gefasst (1). Auf diese Weise können betroffene Kinder frühestmöglich diagnostiziert werden und umgehend eine Therapie erhalten. Welche Perspektiven die Diagnose vor Eintreten der klinischen Manifestation für die Therapie einer monogenetischen Erkrankung wie SMA eröffnet, war Gegenstand eines Industriesymposiums im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ).

Ab dem 01. Oktober 2021 wird jedes Neugeborene in Deutschland unmittelbar nach der Geburt auf Spinale Muskelatrophie (SMA) getestet. Diese schwerwiegende und fortschreitende Erbkrankheit wird in das erweiterte Neugeborenen-Screening (NBS) aufgenommen und ist damit nun eine von insgesamt 16 angeborenen Störungen des Stoffwechsels, des Hormon-, Blut, und Immunsystems sowie des neuromuskulären Systems, die mit einem einfachen Bluttest in den ersten Lebensstunden untersucht und frühzeitig entdeckt werden können (1). Ohne rechtzeitige Diagnose und Behandlung würden diese Erkrankungen zu teilweise schweren geistigen und körperlichen Behinderungen und in den schlimmsten Fällen zum Tod führen.

Die primäre Auswertung von Ergebnissen der klinischen Phase-III-Studie REFLECT bei Patientinnen und Patienten, die an der Leberschen Hereditären Optikus-Neuropathie (LHON) erkrankt sind, zeigt vielversprechende Ergebnisse (1). LHON ist eine seltene, maternal vererbte mitochondriale genetische Erkrankung, die hauptsächlich junge Männer betrifft und in den meisten Fällen zum vollständigen Visusverlust auf beiden Augen führt. In Deutschland liegt die geschätzte Inzidenzrate bei etwa 40-80 Neuerkrankungen pro Jahr (2).

Ultraschall kann nicht nur als bildgebendes Verfahren eingesetzt werden, mit gezielten Ultraschallimpulsen lässt sich eine Reihe an Gehirnerkrankungen, die bisher nur eingeschränkt therapierbar sind, punktgenau behandeln. Einige revolutionäre Verfahren dieser Art wurden in den vergangenen Jahren maßgeblich in Toronto und auch an der MedUni Wien entwickelt. Das Wiener Verfahren verbessert Hirnfunktionen, indem noch funktionierende Nervenzellen von außen aktiviert werden. Verbesserungen sind bei verschiedenen neuropsychiatrischen Hirnerkrankungen wie Alzheimer-Demenz, Parkinson, Schlaganfall, Multipler Sklerose oder Nervenschmerzen erwartbar. Eine soeben im Fachjournal Advanced Science von der MedUni Wien gemeinsam mit der Universität Toronto veröffentlichte Übersichtsarbeit zeigt, dass die neuen Therapien bereits an der Schwelle breiter Anwendung in der klinischen Praxis stehen.

Die Bedeutung des Genom Editings für Klinik und Wissenschaft zeigt sich in der Verleihung des Nobelpreises für Chemie 2020 für die Entdeckung des CRISPR/Cas9-Systems. Seit einer bahnbrechenden Publikation der Forscherinnen Emanuelle Charpentier, derzeit Direktorin am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin, und Jennifer Doudna von der University of California in Berkeley im Jahr 2012 (1) wurde umfassend gezeigt, wie die Methode zum spezifischen Entfernen, Einfügen und Austauschen von Gensequenzen genutzt werden kann. Neben neuen Studienmodellen werden weltweit Therapieansätze mithilfe von CRISPR/Cas9 entwickelt, um neue therapeutische Möglichkeiten durch eine zielgenaue Korrektion mutierter und krankheitsauslösender Gene zu finden.