Morbus Fabry

Auf einem Symposium anlässlich der 14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) 2022 stellten Dr. Jens Gaedeke, Oberarzt an der Klinik für Nephrologie und Intensivmedizin, Campus Charité Mitte, Berlin, und Prof. Dr. Oliver Witzke, Direktor der Klinik für Infektiologie am Universitätsklinikum in Essen, Seltene Erkrankungen aus ihrem jeweiligen Fachbereich und die damit verbundenen Herausforderungen in Diagnostik und Therapie vor. Morbus Fabry ist eine seltene progressive angeborene Stoffwechselerkrankung (1). Eine frühe krankheitsspezifische Therapie des Morbus Fabry ist wichtig, um die Progression zu verlangsamen und den weiteren Befall der Organe, z. B. der Nieren aufzuhalten oder hinauszuzögern (2). Die Cytomegalievirus-Infektion ist eine schwerwiegende Komplikation in der Transplantationsmedizin und geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher (3,4). Der Bedarf an wirksamen und sicheren antiviralen Therapeutika zur Behandlung von refraktären/ resistenten Cytomegalievirus-Infektionen ist groß und Schwerpunkt klinischer Studien (3,5).

Der linke Fleck am Herzen: Eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist ein häufiger kardiologischer Befund und kommt bei 15 bis 20% der Gesamtbevölkerung vor (1). Die Ursachen können mannigfaltig sein, und auch wenn es oft die üblichen Verdächtigen sind, sollte jede Diagnose gesichert werden, wie Dr. Treiber beim Symposium „Unklare LVH! … wenn die üblichen Verdächtigen ausscheiden“ auf der 88. Jahrestagung der DGK am 20. April 2022 in Mannheim betonte: „Jeder hypertrophe Phänotyp sollte weiter mittels kardialer MRT abgeklärt werden – meines Erachtens. Denn: Seltene Erkrankungen sind hauptsächlich deswegen auch selten, weil man so selten an sie denkt.“

Im Rahmen des 58. ERA-EDTA-Kongresses wurden die Ergebnisse zum primären Endpunkt einer Phase-II-Studie mit dem Prüfpräparat LNP023 bei Patienten mit IgAN bekanntgegeben, die eine signifikante Senkung der Proteinurie belegen (1). Die Proteinurie wird als ein Surrogatmarker anerkannt, der mit dem Fortschreiten des Nierenversagens korreliert. Laut Zwischenergebnissen einer anderen Phase-II-Studie führte der Wirkstoff bei Patienten mit C3G zu einer Verbesserung des eGFR-Zeitverlaufs (2): Die eGFR stieg nach 12 Wochen im Mittel um 3,1ml/min/1,73 m² vom Ausgangswert an (2). Dies bestätigt bisherige Daten derselben Studie, die eine signifikante Senkung der Proteinurie (Senkung der Protein/Kreatinin-Ratio im Urin (UPCR) um 53% vom Ausgangswert) und verbesserte C3-Plasmaspiegel (vollständige Normalisierung bei 5 von 7 Patienten) nach 12 Wochen zeigten. Die Prüfmedikation zeigte ein Sicherheitsprofil auf Placeboniveau ohne schwere unerwünschte Ereignisse. In beiden Studien konnte eine Stabilisierung der Nierenfunktion über 90 Tage (IgAN) bzw. 12 Wochen (C3G) beobachtet werden (1, 2).

Morbus Fabry wird häufig mit anderen Krankheiten, wie zum Beispiel Multipler Sklerose, verwechselt. Dabei ist eine frühzeitige Diagnose essenziell, da die Krankheit behandelbar ist und durch eine frühzeitige Therapie irreversible Organschäden vermieden bzw. verzögert werden können. Doch Morbus Fabry geht mit einer komplexen Pathologie, einer enormen Symptomvielfalt sowie unspezifischen Krankheitszeichen einher, wodurch die Diagnosestellung zu einer Herausforderung wird. Im Rahmen eines von der Shire Deutschland GmbH, jetzt Teil der Takeda Group, veranstalteten Symposiums auf der 92. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in Stuttgart, stellte PD Dr. Tobias Böttcher, Greifswald, Fallbeispiele aus der Praxis vor und erklärte, welche Symptome auf Morbus Fabry hinweisen können.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und bei vor allem älteren Patienten mit kardialer Hypertrophie ohne Bluthochdruck ist die Transthyretin-assoziierte Amyloidose (ATTR) eine wichtige kardiologische Differenzialdiagnose, die noch zu selten erkannt wird. Die Möglichkeiten der modernen Diagnostik (kardiale Bildgebung, Knochenszintigraphie und Myokardbiopsie) sollten genutzt werden, um diese seltene Erkrankung, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, möglichst früh zu erkennen.

Eine progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz gehört zu den führenden Symptomen bei Morbus Fabry (1,2). Schuld sind Einlagerungen des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramid (GL-3, auch Gb3 genannt) in der Niere aufgrund eines genetisch bedingten Mangels an α-Galaktosidase A (α-GalA) (3). Eine Enzymersatztherapie (EET), z. B. mit Agalsidase beta, gleicht den Mangel aus und führt so zum Abbau der GL-3-Einlagerungen (3).

Im Jahr 1898 wurde Morbus Fabry erstmals und zeitgleich von 2 Ärzten beschrieben. 120 Jahre später wissen wir viel über diese Krankheit und deren vielfältige, unspezifische und im Verlauf variablen Symptome. Doch genau dies macht die frühzeitige und korrekte Diagnose der Betroffenen nach wie vor zu einer Herausforderung. Shire möchte diesen Jahrestag daher zum Anlass nehmen, um auf die progrediente und folgenschwere Krankheit aufmerksam zu machen und Ärzte bei der frühzeitigen Diagnose zu unterstützen.

Differentialdiagnostischer Spürsinn ist gefragt, damit Neurologen die lysosomale Speicherkrankheit Morbus Fabry möglichst früh entdecken. Es kann eine Herausforderung sein, ihr auf die Spur zu kommen, ähneln doch die Symptome beispielsweise denen einer Multiple Sklerose, oder anderen, viel häufigeren Krankheiten. Rechtzeitig erkannt, kann den Patienten schweres Leid erspart werden, denn für diese seltene Krankheit stehen Behandlungsmöglichkeiten, wie z.B. eine Enzymersatztherapie, zur Verfügung. Welche Symptome erste Hinweise für die x-chromosomal vererbte Krankheit geben können, und was im Verdachtsfall zu tun ist, erörterten Experten im Rahmen eines Mitmachsymposiums beim diesjährigen DGN-Kongress in Leipzig.

Morbus Fabry manifestiert sich häufig kardial: Mehr als 50% aller Betroffenen haben eine Herzbeteiligung (1). Am häufigsten wird eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) beobachtet (1). „Bei einer unklaren linksventrikulären Hypertrophie oder einem prominenten Papillarmuskel sollte auch Morbus Fabry als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden“, betonte Prof. Thomas Thum, Hannover, auf einem Symposium von Sanofi-Genzyme im Rahmen der 83. DGK*-Jahrestagung (2). Einer aktuell veröffentlichten Studie nach kann zudem der Einsatz der Speckle-Strain-Bildgebung** dem Morbus Fabry auf die Spur kommen: Von der Herzbasis zur Herzspitze zeigte sich ein Verlust des zirkumferentiellen Strain (Deformations)-Gradienten, das von den Autoren als Fabry-typisches linksventrikuläres Deformationsmuster bewertet wird (3). „Fabry-verdächtige“ kardiologische Befunde sind zudem eine Fibrose in der posterolateralen Wand, eine ungeklärte linksventrikuläre Hypertrophie und ein hypertropher Papillarmuskel (1,4). „Bei solchen Anzeichen sollten Ärzte aufmerksam werden und an Morbus Fabry denken, um keine weitere Zeit bis zur Diagnose zu verlieren“, forderte Dr. Johannes Krämer, Ulm (2). Frühzeitig eingesetzt kann eine kausale Enzymersatztherapie, zum Beispiel mit Agalsidase beta (Fabrazyme^®) (5), helfen, irreversible Organschäden zu verhindern.