Betazellen als Ziel zur Bekämpfung der Ursachen von Diabetes
Die Insulinresistenz, die oft mit abdomineller Adipositas einhergeht, ist eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen unserer Zeit. Besonders kritisch ist, dass die Insulinresistenz der Betazellen zu deren Dysfunktion und dem Übergang von Adipositas zu
Typ-2-Diabetes beiträgt. Derzeit konzentrieren sich alle pharmakologischen Therapien, einschließlich der Insulinsupplementierung, auf das Management hoher Blutzuckerwerte, anstatt die eigentliche Ursache des Diabetes anzugehen: das Versagen oder den Verlust der Betazellen. Daher ist die Erforschung des Schutzes und der Regeneration von Betazellen von entscheidender Bedeutung, um die Ursache von Diabetes zu bekämpfen und potenzielle Wege für eine kausale Behandlung zu finden.
Insulinresistenz durch Hemmung der Inceptor-Funktion entgegenwirken
Durch die jüngste Entdeckung des insulinhemmenden Rezeptors Inceptor hatte die Forschungsgruppe unter der Leitung des Betazell-Experten Prof. Heiko Lickert ein neues molekulares Ziel identifiziert. Der bei Diabetes verstärkt auftretende Rezeptor könnte zur Insulinresistenz beitragen, indem er als negativer Regulator dieses Signalwegs fungiert. Eine Hemmung der Inceptor-Funktion könnte hingegen die Insulinsignalisierung verstärken, was wiederum entscheidend für die Gesamtfunktion, das Überleben und die Kompensation von Betazellen bei Stress ist. In Zusammenarbeit mit Prof. Timo Müller, einem Experten für molekulare Pharmakologie bei Adipositas und Diabetes, erforschten die Wissenschaftler:innen, welche Auswirkungen das Ausschalten von Inceptor bei ernährungsbedingt adipösen Mäusen zeigt. Ziel ihrer Studie war es festzustellen, ob die Hemmung der Inceptor-Funktion auch die Glukosetoleranz bei ernährungsbedingter Adipositas und Insulinresistenz verbessern könnte – beides kritische präklinische Stadien in der Entwicklung hin zu Diabetes. Die Ergebnisse dieser Forschung wurden nun in Nature Metabolism veröffentlicht (1).
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Entfernung von Inceptor verbessert den Blutzuckerspiegel bei adipösen Mäusen
Die Forscher:innen untersuchten die Folgen der Entfernung von Inceptor aus sämtlichen Körperzellen bei adipösen Mäusen. Interessanterweise stellten sie fest, dass Mäuse, denen Inceptor fehlte, eine verbesserte Glukoseregulierung aufwiesen, ohne an Gewicht zu verlieren, was mit einer erhöhten Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose zusammenhing. Als nächstes analysierten sie die Verteilung von Inceptor im zentralen Nervensystem und entdeckten, dass er in Neuronen weit verbreitet ist. Die Deaktivierung von Inceptor in neuronalen Zellen führte bei den adipösen Mäusen ebenfalls zu einer verbesserten Glukoseregulierung. Schließlich entfernten die Forscher:innen Inceptor selektiv aus den Betazellen der Mäuse, was zu einer verbesserten Glukosekontrolle und einer leichten Zunahme der Betazellmasse führte.
Neuer Ansatz vermeidet die Risiken intensiver Insulintherapie
„Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass wir Inceptor als pharmakologisches Ziel nutzen können, um die Insulinsensitivität zu verbessern – insbesondere für die Gesundheit und Funktion der Betazellen“, sagt Timo Müller. Im Gegensatz zu intensiven Insulinbehandlungen im Frühstadium bietet die Nutzung von Inceptor zur Verbesserung der Betazellfunktion ein großes Potenzial, um die schädlichen Auswirkungen auf den Blutzucker und den Stoffwechsel, die durch ernährungsbedingte Adipositas verursacht werden, zu mildern. Dieser Ansatz vermeidet die Risiken von Hypoglykämie und unerwünschter Gewichtszunahme, die typischerweise mit einer intensiven Insulintherapie einhergehen.
Forschung an Inceptor-Blockern eröffnet neue Wege für die Diabetes-Behandlung
„Da Inceptor auf der Oberfläche der Betazellen der Bauchspeicheldrüse vorhanden ist, ist er ein leicht zugängliches Ziel für die Medikamentenentwicklung. Derzeit erforscht unser Labor aktiv das Potenzial verschiedener Inceptor-blockierender Wirkstoffklassen zur Verbesserung der Gesundheit der Betazellen in prä-diabetischen und diabetischen Mäusen. Mit Blick auf die Zukunft ist Inceptor ein interessantes molekulares Ziel, um die Gesundheit der Betazellen zu verbessern, nicht nur bei übergewichtigen Menschen mit Prädiabetes, sondern auch bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes“, erklärt Heiko Lickert.
(1) Grandl et al. Global, neuronal or beta-cell specific deletion of inceptor improves glucose homeostasis in diet-induced obese male mice. Nature Metabolism 2024, abrufbar unter: https://www.nature.com/articles/s42255-024-00991-3, letzter Zugriff: 28.02.2024.
