Verhinderung von Resistenzen bei Therapie mit kollateral-sensitiven Antibiotikapaaren
Experimente zeigen, dass schnelle Wechsel zwischen Antibiotika die Ausbreitung von
Resistenzen verhindern können. Besonders geeignet für solche Therapien könnten Medikamentenpaare sein, die kollateral sensitiv sind. Das heißt, dass eine Resistenz gegenüber dem einen Medikament dazu führt, dass die Bakterien empfindlicher gegenüber dem anderen Medikament werden.
Wechselwirkungen zwischen den Antibiotika können die Evolutionsdynamik beeinflussen
Allerdings unterscheiden sich die Umgebungsbedingungen der Bakterien in Patient:innen klar von denen in einem Labor. Ein wichtiger Unterschied dabei ist, dass die Medikamente im Labor abrupt gewechselt werden können, während bei den Patient:innen natürliche Abbauprozesse zu schwankenden
Antibiotika-Konzentrationen führen. Dabei kann es Phasen geben, in denen sich die Dosen aufeinanderfolgender Medikamentengaben überlagern. Während solcher Überschneidungsphasen können Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten die Evolutionsdynamik beeinflussen.
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Langsamerer Wechsel der Antibiotika bei der Patient:innen-Anwendung
Um die Lücke zwischen dem Labor und einer möglichen klinischen Anwendung zu schließen, haben die Doktorandin Christin Nyhoegen und die Forschungsgruppenleiterin Dr. Hildegard Uecker der Forschungsgruppe Stochastische Evolutionäre Dynamik des MPI in Plön 2 mathematische Modelle zum Vergleich aufgestellt - ein Labormodell und ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches Patient:innenmodell. Die Analyse zeigt, dass im Labor die Behandlung mit dem schnellsten Wechsel der Medikamente die Bakterienpopulation immer mindestens genauso gut unterdrückt, wie Behandlungen mit langsameren Wechseln. Bei der Behandlung von Patient:innen trifft das zwar häufig auch zu, manchmal kann jedoch ein etwas langsamerer Wechsel vorteilhaft sein. Das vor allem dann, wenn die
Bakterien langsam replizieren und die pharmakodynamische Kurve steil ist oder die Medikamente antagonistisch wechselwirken. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass sequentielle Therapie nicht nur im Labor, sondern auch im Patienten gut funktionieren könnte. Die optimale Strategie kann aber unter Umständen leicht variieren“, sagt die Doktorandin Christin Nyhoegen.
Einsatz in der Praxis: Optimale Auswahl der Medikamentenpaare ist wichtig
Wenn vor der Behandlung keine Resistenzen vorhanden sind, bringt die kollaterale Sensitivität keinen wesentlichen Vorteil, es sei denn, die Zellteilungsrate ist niedrig und der Wechsel zwischen den Medikamenten langsam. Im Gegensatz dazu haben Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten einen großen Einfluss auf die Effizienz von Behandlungen, in denen schnell gewechselt wird. Das zeigt, wie wichtig diese für die optimale Auswahl von Medikamentenpaaren sein könnten.
Wirksamkeit der sequentiellen Therapie soll mittels Beobachtungsstudien ermittelt werden
Unabhängig von der theoretischen Studie gibt es erste Bemühungen, mittels Beobachtungsstudien Hinweise auf die Wirksamkeit der sequentiellen Therapie in Patient:innen zu erlangen. Ergebnisse dieser als auch der theoretischen Studie können eine Grundlage für die Planung randomisierter klinischer Studien bieten, die derzeit jedoch noch nicht umsetzbar sind.
