Malaria – die Epigenetik als neuer Angriffspunkt
David Meier M.Sc.Malaria zählt mit über 600.000 Todesfällen pro Jahr nach wie vor zu den weltweit größten Gesundheitsbedrohungen. Eine zentrale Rolle im Überleben und der Anpassung des Erregers Plasmodium falciparum spielt die Regulation der Genexpression während seines Lebenszyklus. Eine aktuelle Studie hat das Chromatin-Remodelling-Enzym PfSnf2L als essenziellen Regulator für die asexuelle Vermehrung und sexuelle Differenzierung von P. falciparum identifiziert. Mit Hilfe eines epigenetischen Inhibitors konnte das Enzym gehemmt und der Parasit abgetötet werden (1).
PfSnf2L steuert das Wachstum von Plasmodium falciparum
Das Enzym PfSnf2L übernimmt eine Schlüsselrolle in der Kontrolle der nukleosomalen Architektur des Parasiten und reguliert damit die zeitlich präzise Aktivierung und Inaktivierung von Genen während der intraerythrozytären Entwicklungsphase. In experimentellen Versuchen zeigte sich, dass eine Ausschaltung von PfSnf2L zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen führte. Bereits innerhalb eines Zyklus kam es zum Wachstumsstillstand, was die essenzielle Bedeutung des Enzyms für die Parasitenvermehrung unterstreicht.
Einfluss von PfSnf2L auf die Übertragbarkeit des Malaria-Erregers
Neben seiner Rolle in der asexuellen Vermehrung beeinflusst PfSnf2L auch die sexuelle Differenzierung des Parasiten. Das Enzym reguliert die Gametozytogenese, also die Bildung von Entwicklungsstadien, die für die Übertragung durch Anopheles-Mücken notwendig sind. Wurde das Enzym ausgeschaltet, kam es zu einer fehlerhaften Expression von sexualspezifischen Genen, was eine drastische Reduktion der Gametozytenrate zur Folge hatte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine gezielte Hemmung von PfSnf2L nicht nur die Parasitenvermehrung eindämmen, sondern auch die Übertragung verhindern könnte.
Inhibitor NH125 blockiert Parasitenwachstum und Übertragung
Besonders vielversprechend ist die Entdeckung eines neuen Inhibitors, NH125, der spezifisch PfSnf2L hemmt. Die Behandlung mit NH125 führte zu einer fehlerhaften Genexpression, was bereits im asexuellen Stadium zum Absterben der Parasiten führte. Gleichzeitig reduzierte NH125 die Gametozytenbildung signifikant, sodass die Weiterverbreitung über Mücken unterbunden wurde. Die Spezifität der Hemmung, kombiniert mit der einzigartigen Struktur von PfSnf2L, das keine direkten menschlichen Homologe besitzt, macht diesen Wirkstoff zu einem vielversprechenden Kandidaten für neue Antimalariamittel.
Neue Perspektiven für die Malariatherapie
Die Entdeckung von PfSnf2L als zentralen Regulator eröffnet somit neue therapeutische Möglichkeiten. Eine gezielte Hemmung könnte nicht nur die Parasitenvermehrung eindämmen, sondern auch die Übertragung blockieren. Dies könnte die Grundlage für eine neue Klasse von Antimalaria-Medikamenten bilden, die sowohl die Erkrankung selbst bekämpfen als auch die Verbreitung der Infektion eindämmen. Ein weiterer Vorteil besteht in der potenziellen Kombination mit klassischen Antimalariamitteln, um Resistenzentwicklungen entgegenzuwirken und die Effektivität der Therapie zu erhöhen.
Literatur:
(1) Watzlowik M.T. et al. (2025) Plasmodium blood stage development requires the chromatin remodeller Snf2L, Nature, DOI: 10.1038/s41586-025-08595-x.