Ursache für entzündliche Darmerkrankung entdeckt

Defekt im Gen XIAP führt zu chronischer Entzündung des Darms

Das Mikrobiom ist für den Menschen von großer Bedeutung und hilft zum Beispiel bei der Verdauung. Das Immunsystem im Darm muss deshalb besonders gut reguliert werden: Nur bösartige Krankheitserreger soll es bekämpfen, nützliche Mitbewohner hingegen in Ruhe lassen. Doch dieses feine Gleichgewicht kann durch unterschiedliche Einflussfaktoren gestört werden. Ein Defekt im Gen XIAP beispielsweise, der die seltene Krankheit XLP2 verursacht, führt neben anderen Symptomen in 30% der Fälle zu einer chronischen Entzündung des Darms. Häufig zeigen Babys mit diesem Gendefekt direkt nach der Geburt schwere Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen, Schwäche und Gewichtsverlust. Bisher ist jedoch unklar, welcher Mechanismus dahintersteckt und welche Therapie außer einer riskanten und mit hoher Sterblichkeit verbundenen Stammzelltransplantation helfen könnte.

Angeborenes Immunsystem reagiert zu stark auf Mikroben im Darm, was zur Entzündung führt

Einem Team unter der Leitung von Dr. Monica Yabal, Adam Wahida und Madeleine Müller vom Institut für Molekulare Immunologie und der Klinik für Hämatologie und Onkologie des TUM-Universitätsklinikums rechts der Isar, hat jetzt mit Experimenten an Organoiden und mit Tierversuchen herausgefunden, wodurch die Entzündungsreaktion im Darm ausgelöst und wie sie chronisch wird. „Das angeborene Immunsystem reagiert viel zu heftig auf Mikroben im Darm“, erklärt Yabal. Während das Immunsystem von gesunden Menschen krankmachende Bakterien eliminiert und dann wieder in den Ruhezustand übergeht, startet es bei einigen XLP2-Patienten eine fatale Kettenreaktion:

Bei XLP2-Patient:innen sterben Paneth-Zellen ab

Jeder Mensch verfügt über Toll-Like-(TL-)Rezeptoren, die krankmachende Mikroben anhand von einzigartigen Strukturen, wie zum Beispiel Moleküle der bakteriellen Zellwand, erkennen. Bindet ein TL-Rezeptor an solch ein Molekül, wird über den Botenstoff TNF und seine Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 das Immunsystem aktiviert, das den Erreger ausschalten soll. Doch bei XLP2-Patient:innen funktioniert das nicht richtig. Stattdessen führt eine Bindung von TNF an den TNFR1 auf den Paneth-Zellen dazu, dass diese absterben. Damit startet ein Teufelskreis. Denn die Paneth-Zellen der Darmschleimhaut produzieren antimikrobielle Stoffe und sorgen so für ein bakterielles Gleichgewicht im Darm. Verschwinden die Paneth-Zellen, verändert sich auch die Zusammensetzung des Mikrobioms. Gutartige Bakterien wie Clostridien werden angegriffen, und können ihre regulierende Rolle nicht mehr ausführen. Das ruft erneut das Immunsystem auf den Plan.
 

Neue Medikamente könnten die chronische Entzündung im Darm stoppen

„Wir gehen davon aus, dass dieses Prinzip auch auf andere entzündliche Darmerkrankungen übertragbar und nicht nur auf XLP2-Patienten beschränkt ist“, sagt Prof. Percy Knolle, der Leiter des Instituts für Molekulare Immunologie an der TUM. Denn eine Fehlfunktion der Paneth-Zellen konnte schon bei vielen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen unterschiedlichster Ursache beobachtet werden.