Sjögren-Syndrom: Heterogenität lenkt Therapie

Von Sicca-Beschwerden bis Arthralgien und Polyarthritis

Die Symptome des Sjögren-Syndroms wurden erstmals 1933 vom schwedischen Augenarzt Henrik Samuel Conrad Sjögren beschrieben. Die nach ihm benannte Autoimmunerkrankung unklarer Genese wird den Kollagenosen (systemische Bindegewebserkrankungen) zugerechnet und zählt damit zu den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (1, 2).   

Sicca-Symptomatik beim Sjögren-Syndrom

Die glandulären Manifestationen aufgrund von chronischer Drüsenfunktionsstörung sind von einer Sicca-Symptomatik dominiert (1, 3, 4):

• Xerophthalmie (Augentrockenheit) mit Fremdkörpergefühl, Brennen, erhöhter Lichtempfindlichkeit
• Xerostomie (Mundtrockenheit) beim längeren Sprechen und Einspeicheln trockener Lebensmittel
• Infektionen der Mundhöhle, insbesondere Candida albicans (10-fach erhöhte Inzidenz)
• Mundgeruch, Karies, Parodontose
• Schluckbeschwerden mit Heiserkeit oder andauernden Atemwegsinfekten
• Geschmacks- und Geruchsstörungen

Zu bedenken ist, dass Augentrockenheit auch bei 5-35% der Allgemeinbevölkerung und Mundtrockenheit bei 20% der Patienten in Zahnarztpraxen auftritt. Ihre Ursache kann auch in Grunderkrankungen wie Diabetes mellitus, Fibromyalgie oder Virushepatitis, sowie Medikamenteneinnahme oder erhöhtem Alter mit beeinträchtigter Funktion der exokrinen Drüsen liegen. Bei etwa 30% der Sjögren-Fälle tritt eine Parotisschwellung episodisch oder chronisch auf; hier ist die Differentialdiagnose malignes B-Zell-Lymphom zu beachten (1-4).

Extraglanduläre Manifestationen beim Sjögren-Syndrom

Bis zu 50% der Patientinnen und Patienten zeigen darüber hinaus extraglanduläre Manifestationen unterschiedlich starken Ausmaßes, was die Abgrenzung gegenüber anderen Autoimmunerkrankungen erschwert (1, 3, 4):

• Arthralgien (50% der Betroffenen), insbesondere unter Beteiligung von Sprung-, Hand- und Schultergelenken, sowie Finger- und Zehengrundgelenken
• Polyarthritis (meist nicht erosiv, 50% der Betroffenen)
• pulmonale Beteiligung, wie interstitielle Lungenerkrankung oder follikuläre Bronchiolitis (10%)
• kutane Läsionen (Vaskulitis)  

Primäres (pSS) und sekundäres Sjögren-Syndrom (sSS)

Klinisch wird zwischen dem primären Sjögren-Syndrom (pSS) als alleinstehende Erkrankung und dem sekundären Sjögren-Syndrom (sSS) als Begleiterkrankung anderer Autoimmunerkrankungen unterschieden. So ist das sSS in 20-30% der Fälle mit rheumatoider Arthritis (RA), in 15-36% mit Lupus erythematodes (SLE), in 11-24% mit systemischer Sklerose oder auch mit Multipler Sklerose bzw. autoimmunen Leber- oder Schilddrüsenerkrankungen assoziiert. Dabei bezieht sich die Bezeichnung sekundär auf ein paralleles Auftreten und nicht auf eine zeitliche Abfolge. Die Überlappungen der Symptome erschweren die Diagnose. So wird auch die Unterscheidung in primär und sekundär kontrovers diskutiert (5), ist bis dato aber in Bezug auf Therapie und Prognose relevant. 2019 wurden die Klassifikationen der Fachgesellschaften ACR (American College of Rheumatology) und EULAR (European League Against Rheumatism) zusammengeführt; die derzeitige Klassifikation basiert auf einer Sicca-Symptomatik von mindestens 3 Monaten und fokaler, lymphozytärer Infiltration im Lippendrüsenbiopsat (1, 6).

Frauen erkranken 9-mal häufiger am Sjögren-Syndrom als Männer

Insgesamt wird von einer Gesamtprävalenz des Sjögren-Syndroms von etwa 0,4% ausgegangen. Für das weniger häufige pSS als alleinstehende Erkrankung ist eine Prävalenz von 61/100.000 Einwohnern (Europa) beschrieben, weshalb es zu den seltenen Erkrankungen gezählt wird (1). Die Dunkelziffer ist allerdings hoch, weil gerade die Leitsymptome Augen- und Mundtrockenheit dem Arzt im Frühstadium häufig nicht berichtet oder nicht dem Sjögren-Syndrom zugeschrieben werden. Auffallend ist, dass 90% der Betroffenen Frauen sind, deren mittleres Alter bei Diagnosestellung 56 Jahre beträgt (1).

Sjögren-Heterogenität erfordert umfassende Diagnostik

Die Diagnose des Sjögren-Syndroms erfolgt anhand von Sicca-Beschwerden, Tränen- und Speichelfluss im Drüsenfunktionstest, Autoantikörpernachweis und Speicheldrüsenbiopsie (1, 3).  

Sicca-Symptomatik und Funktionstests dienen der Anfangsdiagnose beim Sjögren-Syndrom

• Dauer von Augen- und Mundtrockenheit über 3 Monate
• Schirmer-Test der Tränenproduktion (Filterpapierstreifen im Lidwinkel)
• Saxon-Test der Speichelproduktion (Kauen auf Gaze-Schwamm und Auswiegen)

Serologischer Autoantikörper-Nachweis dient der Diagnosefestigung beim Sjögren-Syndrom

• antinukleäre Antikörper (ANA) (83% der Fälle): 40-75% der pSS haben Anti-Ro/SSA-Antikörper, denen in der neuen Klassifikation eine hohe Wertigkeit beigemessen wird, auch wenn diese bei anderen Kollagenosen ebenfalls nachweisbar sind. 23–52% der Fälle haben Anti-LA/SSB-Antikörper
• Rheumafaktoren (60–75% der Fälle)
• Alpha-Fodrin-Antikörper (Aktin-bindendes, organspezifisches Zytoskelettprotein)
• polyklonale Hypergammaglobulinämie (Anzeichen erhöhter B-Zell-Aktivität)

Weitere Biomarker unterstützen die Diagnose beim Sjögren-Syndrom

• Beta-2-Mikroglobulin
• Siglec-1 (Typ-I-Interferon induziertes und reguliertes Adhäsionsmolekül)
• Interferon
• Kryoglobuline (zur Diagnostik und Bewertung des Lymphomrisikos)

Histopathologischer Nachweis des Sjögren-Syndroms

Zum histopathologischen Nachweis dient eine Speicheldrüsenbiopsie von der Lippeninnenseite. Beim Sjögren-Syndrom findet sich ein fokal periduktales lymphozytäres Infiltrat im exokrinen Drüsengewebe, in dem CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, CD19+ B-Lymphozyten und Plasmazellen sowie dendritische Zellen auftreten (Fokus-Score ≥ 1) (1).  

Molekulare Subtypen dienen der Charakterisierung beim Sjögren-Syndrom

Die Definition molekularer Phänotypen von Autoimmunerkrankungen wird auf genomischer, transkriptomischer und epigenetischer Ebene aktuell untersucht. Anhand von klinischen, serologischen, histologisch/zellulären und genetischen Markern konnten bereits vier Clustertypen klassifiziert und mit den Merkmalen „inflammatory“, „lymphoid“, „interferon“ und „healthy-like“ bezeichnet werden (7). Auch für das Sjögren-Syndrom wurden mittels Multi-Omics-Profiling von Blutproben (Genom, Transkriptom, Epigenom, Cytokinexpression, Flow-Cytometrie) 4 Patientengruppen mit unterschiedlicher Immun-Dysregulation definiert (7). Außerdem wird eine molekulare Assoziation der Erkrankung mit Histokompatibilitätsantigenen wie HLA-DR/HLA-DQ-Isotypen (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-Dw2, HLA-DR4) diskutiert (5). Die identifizierten molekularen Marker könnten in Zukunft nicht nur die Diagnostik unterstützen, sondern auch zur Klärung des Pathomechanismus beitragen, der bisher nur in Ansätzen bekannt ist (4, 7). 

Aktivierung von angeborener und adaptiver Immunreaktion beim Sjögren-Syndrom

In der Pathogenese steht eine fehlgeleitete Interaktion der epithelialen Speicheldrüsenzellen (SGEC) mit Komponenten des angeborenen (innate) und adaptiven Immunsystems im Fokus. Dabei werden glandotrope Viren (HCV, HIV, EBV, CMV, HTLV-1 und Coxsackievirus) und Toll-like-Rezeptor (TLR) stimulierende Umgebungsfaktoren als potenzielle Triggerfaktoren diskutiert (1, 4).  
Eine wichtige Rolle im Erkrankungsgeschehen wird den Proteinkomplexen Ro/SSA- und LA/SSB beigemessen, die auf der Oberfläche apoptotischer Zellen nachgewiesen werden konnten. Sie könnten an der Aktivierung von CD4+-T-Helferzell-Subsets und B-Zellen beteiligt sein und so zur Bildung von Autoantikörpern beitragen. Allerdings sind nicht bei allen Patient:innen Autoantikörper nachweisbar, sodass nach weiteren Faktoren der fehlgeleiteten Immunreaktion geforscht wird (4, 8).

Erhalt der Lebensqualität prägt Therapie des Sjögren-Syndroms

Die Heterogenität der Ausprägungen des Sjögren-Syndroms erfordert interdisziplinäre, individuelle Therapieansätze. Aufgrund begrenzter Daten zur Wirksamkeit, stehen nur wenige lizensierte Therapeutika zur Verfügung, sodass auch Off-Label-Therapien in Betracht gezogen werden (9). Die Leitlinie der Sjögren's Syndrom Foundation (SSF) (10) gibt studienbasierte Empfehlungen für die lokale und systemische symptomatische Therapie für Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (pSS). Im Vordergrund steht dabei die Kontrolle der Krankheitsaktivität, die Verbesserung der Lebensqualität und die Beachtung des Lymphomrisikos (1, 3, 9-11).

Supportive Therapie der Sicca-Symptomatik beim Sjögren-Syndrom

Die Behandlung der Sicca-Beschwerden richtet sich nach der Ausprägung (9-11).
Bei oraler Symptomatik:

• nicht-pharmakologische Stimulantien (z.B. Kaugummi, Drops), Flüssigkeitszufuhr, Speichelersatzmittel
• der Muskarinrezeptoragonist Pilocarpin bei stärkeren Beschwerden und Toleranz der Nebenwirkungen wie starkes Schwitzen; der Schleimlöser Bromhexin mit besserer Verträglichkeit

Bei okularer Symptomatik:

• Augensalben
• Tränenersatzmittel auf Basis von Polyvinylalkohol/Polyvidon, Methylzellulose, Hyaluronsäure- und Carbomer-haltige Substanzen
• topische Antiphlogistika und Korticosteroide zum kurzfristigen Einsatz
• CsA-haltige Augentropfen zur längerfristigen, immunsuppressiven Therapie

Off-Label-Therapeutika beim Sjögren-Syndrom

Weitere Therapeutika des pSS gelten als Off-Label-Anwendung und sind ggf. zu beantragen (9). Rituximab (monoklonaler Antikörper anti-CD20) als Biologika-Therapie mit dem Ziel der B-Zell-Depletion ist zur Behandlung der Sicca-Symptomatik umstritten (9, 10). Mithilfe von Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNF-I) lässt sich laut Studien beim pSS keine Verbesserung erreichen; bei paralleler anti-rheumatischer Therapie können sie aber, unter Beachtung möglicher Nebenwirkungen wie u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen, in Betracht gezogen werden (10).

Stufen-Therapieplan beim Sjögren-Syndrom mit extraglandulären Manifestationen

Zur individuellen Therapie der systemischen Manifestationen beim pSS wird in den Leitlinien ein Stufenplan empfohlen (1, 9, 10):
 

• Hydroxychloroquin als erste Wahl, insbesondere bei entzündlichen muskuloskelettalen Schmerzen
• bei mangelnder Wirksamkeit Methotrexat (MTX)-Monotherapie (DMARDs, krankheitsmodifizierende Antirheumatika), ggf. als Kombinationstherapie
• Korticosteroide

Bei ausbleibendem Ansprechen und ausgeprägter Organmanifestation können weitere Substanzen in Betracht gezogen werden (9, 10), wie
 

• Leflunomid, anti-B-Zell-Therapie zur Hemmung der Antikörperproduktion
• Immunsuppressiva Sulfasalazin (Arachidonsäurestoffwechsel-Hemmung), Azathioprin (antiproliferatives Purinanalog) und Ciclosporin (Calcineurin-Hemmer)

Über den Einsatz dieser und weiterer On- und Off-Label Therapeutika beim pSS ist im Rahmen interdisziplinärer Ansätze individuell zu entscheiden. Die Behandlung des sSS folgt ebenfalls den Grundsätzen der pSS-Therapie, wird aber wesentlich von der Therapie der Grunderkrankung bestimmt (9, 12).

Sport gegen Fatigue beim Sjögren-Syndrom

Viele Patientinnen und Patienten klagen über krankheitsassoziierte Fatigue, zu deren Linderung häufig Sport empfohlen wird. Medikamentöse Ansätze werden diskutiert. So hat sich Hydroxychloroquin bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit extraglandulären Manifestationen in einzelnen Studien erfolgreich gezeigt; die TNF-Inhibitoren Etanercept und Infliximab (Biologika) werden in den Leitlinien nicht empfohlen (10).

Einfache Maßnahmen unterstützen die Krankheitsbewältigung beim Sjögren-Syndrom

Die Prognose und Lebenserwartung beim sekundären Sjögren-Syndrom (sSS) ist wesentlich von der Grunderkrankung bestimmt. Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) hat eine günstige Prognose bei einer mit der Allgemeinbevölkerung vergleichbaren Lebenserwartung, auch wenn die Lebensqualität je nach Ausprägung unterschiedlich stark beeinträchtigt ist. Zur Krankheitsbewältigung tragen eine intensive Mundpflege und Kariesprophylaxe (ggf. Fluorgabe), Stimulation der Speicheldrüsen (z.B. zuckerfreier Kaugummi), Umgebungsbedingungen mit ausreichend Luftfeuchte und Verzicht auf Rauchen, Augen- und Nasengels insbesondere während der Nachtruhe und nicht zuletzt Beachtung des gesteigerten Infektrisikos bei (2).