Alzheimer: Verstoffwechselung von Glucose im Gehirn ist beeinträchtigt
Mitochondrien, als intrazelluläre Organelle, spielen eine essentielle Rolle in der energetischen Homöostase, insbesondere im cerebralen Metabolismus, wo sie für die oxidative Phosphorylierung, bei der ATP gebildet wird, zuständig sind. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass bei der
Alzheimer-Demenz die Glucose-Verstoffwechslung schon früh im Krankheitsprozess beeinträchtigt ist. Dem liegt eine Funktionsstörung der Mitochondrien zugrunde, die durch Alterungsprozesse und durch Amyloid-beta ausgelöst wird.
ND5: Wichtiges Protein bei der ATP-Synthese
Die mitochondriale ATP-Synthese erfolgt entlang der inneren Membran via der Elektronentransportkette (ETC), an der über 1.000 Proteine beteiligt sind. Diese Proteine werden größtenteils nukleär kodiert und posttranslationell zu den Mitochondrien transportiert. ND5, eine essenzielle Untereinheit des Komplex I der ETC, wird jedoch mitochondrial kodiert. Es initiiert den Elektronentransfer von NADH zu Ubichinon, wodurch Ubichinol gebildet wird und ein Protonengradient an der Membran aufgebaut wird. Mutationen im ND5-Gen resultieren in schwerwiegenden mitochondrialen Erkrankungen wie zum Beispiel dem Leigh-Syndrom.
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Erschienen am 27.09.2023 • Durch neue Möglichkeiten in der Diagnostik und Therapie von Alzheimer kann die Krankheit in Zukunft schon früh verzögert werden. Mehr dazu hier!
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MRNA-Methylierung kann die Synthese von ND5 inhibieren
Bekannt ist bereits, dass an der mRNA, die für dieses Protein den Bauplan liefert, eine Methylierung stattfinden kann, was die Interaktion mit der tRNA beeinträchtigt und folglich die Proteinbiosynthese inhibiert. Dies resultiert in einer reduzierten Verfügbarkeit von ND5, was die Funktionalität des Komplex I und damit die Effizienz der ETC beeinträchtigt.
Enzym TRMT10C verursacht Methylierung und hemmt in der Folge die Synthese von ND5
Die Forschungsgruppen von Friedland und Helm am Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Wissenschaften identifizierten das Enzym TRMT10C als Verursacher dieser Methylierung, was eine verminderte Synthese von ND5 zur Folge hat. Diese Beobachtung wurde sowohl in Zellmodellen als auch im Gehirn von Alzheimer-Patient:innen festgestellt. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser neu identifizierte Mechanismus an der Amyloid-beta-induzierten mitochondrialen Funktionsstörung beteiligt sein könnte“, schreiben die Autor:innen in dem Beitrag in Molecular Psychiatry.
(1) Jörg Marko et al. N1-methylation of adenosine (m1A) in ND5 mRNA leads to complex I dysfunction in Alzheimer’s disease, Molecular Psychiatry 2024, abrufbar unter: https://www.nature.com/articles/s41380-024-02421-y, Letzter Zugriff: 19.02.2024.
