Genommedizin und ihr Nutzen für seltene Erkrankungen

Was ist ein Genom?

Der Begriff „Genom" bezeichnet die Gesamtheit der Informationen des Erbguts eines Organismus. Beim Menschen enthält das Genom mehrere Zehntausend Gene, von denen ein Teil als Bauplan für Proteine dient, ein anderer als regulatorische Sequenzen, und ein dritter Teil mit unbekannter Funktion. Gene sind bestimmte Abfolgen von Nukleotiden in der DNA und befinden sich auf Chromosomen. Die Chromosomen sind wiederum in den Zellkernen der Zellen lokalisiert. Das Genom zweier Menschen ist zu 99% identisch; für die Gesundheitsforschung von Bedeutung sind aber gerade die Unterschiede, an denen sich der Beitrag der Genetik am Erkrankungsgeschehen untersuchen lässt. Enorme Mengen solcher Daten werden in einer Vielzahl verschiedener Datenbanken gespeichert und mit Blick auf genetische Varianten bestimmter Patientengruppen, Assoziationen mit Krankheitssymptomen und möglichen therapeutischen Angriffspunkten ausgewertet. Die bundesweite Zusammenführung gesammelter Daten der DNA verschiedener Menschen wird nun im Rahmen der Initiative genomDE vorangetrieben (1). 

Unterschied DNA – Gen – Genom

Entdeckung der DNA und der PCR

Die Erbinformation ist, wie oben bereits erwähnt, in den Chromosomen und somit im Zellkern einer Zelle gespeichert. Das Wissen über das Erbgut des Menschen nahm mit der Entwicklung der DNA-Sequenzierung (1977, W. Gilbert, A. Maxam, F. Sanger) und der Polymerase-Kettenreaktion (PCR, 1983, K. Mullis) seinen Anfang. Schon 1986 wurde von Forscher:innen das Dystrophin (DMD) als erstes Gen entdeckt, dessen Mutation an der Entstehung einer Erbkrankheit, der Duchenne-Muskeldystrophie, beteiligt ist (2).  

DNA-Sequenzierung mit dem Human Genome Project

Im Jahr 1990 startete dann das internationale Humangenomprojekt (Human Genome Project, HGP) der Human Genome Organisation (HUGO) mit dem Ziel, zum ersten Mal das menschliche Genom mit seinen rund 3 Milliarden Basenpaaren vollständig zu entziffern. Die im Jahr 2000 verkündete DNA-Sequenz war ungeachtet des Erfolgs noch lückenhaft, es wurde nur ein Teil der Informationen entschlüsselt, 2 Jahrzehnte später wurde nun eine komplettierte Sequenz veröffentlicht (3).   

Wofür wird Next Generation Sequencing verwendet?

Das Next Generation Sequencing (NGS), bei der viele kleine DNA-Fragmente („reads“) in großer Geschwindigkeit analysiert werden, ist inzwischen weltweit etabliert und hat im Laufe der letzten Jahre eine wahre Datenflut generiert. Die Weiterentwicklung von der Untersuchung einzelner Gene (Genetik) zur Analyse ganzer Genome (Genomik) ist stark mit der Automatisierung und Miniaturisierung in der Technologie sowie der Entwicklung der Bioinformatik verknüpft. Ziel ist es, Krankheiten immer besser diagnostizieren und klassifizieren zu können, um optimale Therapien und Präventionsmöglichkeiten im Rahmen der personalisierten Medizin nutzen zu können (4).  

Wofür werden Genomdatenbanken verwendet?

Zur Speicherung und Auswertung von Sequenzdaten dienen Gen- bzw. Genomdatenbanken. Diese sind zu unterscheiden von Biobanken, die als Sammlungen von Körperflüssigkeiten und Gewebeproben das zu untersuchende biologische Material enthalten. Sequenzdatenbanken lassen sich danach unterscheiden, welche Art von Informationen gespeichert sind, u.a. :
 

• Nukleotidsequenz-Datenbanken mit Gesamt- und Teilgenomsequenzen (z.B. EMBL-Bank/Heidelberg, GenBank/NCBI)
• Kartierungsdatenbanken (z.B. GDB, eGenome, dbSNP) mit Daten zur Position der Gene auf den einzelnen Chromosomen
• Genexpressions-Datenbanken (z.B. Entrez Gene/NCBI) mit Daten zur Expression von Genen in verschiedenen Geweben
• Mit dem Erstellen von Genbibliotheken, Genkarten und der Aufbereitung von Sequenzdaten im Rahmen der Sequenzanalyse befasst sich die strukturelle Genomik (5).

Was ist genom.de?

Das vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) geförderte Projekt genomDE dient Wissenschaftler:innen zum Aufbau einer bundesweiten Plattform zur medizinischen Entschlüsselung des menschlichen Erbguts. Hierbei soll eine Dateninfrastruktur geschaffen werden, die Forschung und Versorgung verbindet und einen verbesserten Zugang der Medizin zu klinischen Anwendungsmöglichkeiten der Genom-Entschlüsselung gewährt. Außerdem sollen die immer besseren, schnelleren und damit auch kostengünstigeren Sequenzierverfahren standardisiert und unter Berücksichtigung des Datenschutzes in der Versorgung etabliert werden. Die Koordination des Projekts wird von der Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V. (TMF) übernommen, die von verschiedenen Institutionen wie dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dem Robert Koch-Institut (RKI) sowie von Patient:innenverbänden unterstützt wird (6, 7).  

In die Initiative genomDE sollen auch die Erkenntnisse der europäischen Initiative „1+Million Genomes“ einfließen, die genetische Daten von einer Million Menschen und weitere Gesundheitsdaten aus regionalen, nationalen und themenspezifischen internationalen Projekten systematisch zusammenführt (8).

Whole Genome, Exom oder Transkriptom?

Je nach Fragestellung werden unterschiedliche Sequenziertechnologien zur Gen-Analyse eingesetzt (4), insbesondere
 

• Whole Genome Sequencing (WGS)
• Exon-Sequenzierung
• Transkriptom-Sequenzierung

Wie funktioniert Whole Genome Sequencing?

Beim WGS wird die DNA einer Probe isoliert, in Fragmente zerlegt, in einer DNA-Bibliothek (DNA library) abgelegt und mittels NGS analysiert. Anders als zu Zeiten des Humangenomprojekts (HUGO) dauert die Entschlüsselung eines menschlichen Erbguts inzwischen nur noch wenige Tage und die Kosten von wenigen Tausend Euro sind vergleichsweise günstig, wenn man diese mit den rund 3 Milliarden Dollar des HUGO-Projekts von vor 20 Jahren vergleicht (4).

Wie funktioniert Exon Sequencing?

Beim Exon Sequencing sind Aufwand und Kosten noch einmal geringer. Hier werden lediglich DNA-Abschnitte sequenziert, die für Proteine kodieren, d.h. nur etwa 1% des Genoms. Auf diese Weise lässt sich beispielsweise screenen, welche Gene gegenüber einem Referenzgenom verändert vorliegen. Diese Methode wird u.a. im Rahmen der Diagnostik seltener Erkrankungen eingesetzt, bei denen die Betroffene oft eine langwierige Ursachensuche durchlaufen (9).

 

Wie funktioniert Transkriptom-Sequenzierung?

Bei der Transkriptom-Sequenzierung wiederum wird bestimmt, welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt oder unter bestimmten Bedingungen tatsächlich aktiv und exprimiert sind. Dieses Verfahren dient besonders zur Untersuchung von Erkrankungsmechanismen und den daran beteiligten Genen (4).

Genomanalyse für Patient:innen mit seltenen Erkrankungen und Krebserkrankungen

Als Modellbereiche für den Aufbau der Dateninfrastruktur im Rahmen von genomDE wurden die Bereiche seltene Erkrankungen und Krebserkrankungen gewählt (6).

Seltene Erkrankungen oft genetisch nachweisbar

Gerade bei seltenen Erkrankungen (Orphan Diseases) ist die Studienlage aufgrund niedriger Fallzahlen (per definitionem 1 pro 2.000) oft spärlich, und bis zur Diagnosestellung dauert es durchschnittlich 3 Jahre. Mehr als 8.000 Orphan Diseases sind inzwischen bekannt, die aufgrund ihrer Komplexität oft schwer diagnostizierbar sind. Ein gut strukturierter Wissenstransfer im Rahmen eines strukturierten Patient:innenpfads mit Einbindung von Behandlung, Selbsthilfe und spezialisierten Behandlungszentren ist bei diesen Erkrankungen daher besonders wichtig. Mehr als die Hälfte der seltenen Erkrankungen sind inzwischen genetisch nachweisbar, sodass etliche Betroffene von einer strukturierten Gen-Diagnostik profitieren könnten. Denn auch wenn die Fallzahlen der einzelnen Erkrankungen klein scheinen, sind insgesamt in Deutschland etwa 3 Millionen Menschen betroffen (9).

Forschung zur risikoadaptierten Krebsprävention

Der 2. Modellbereiche der genomDE Initiative sind Krebserkrankungen, für die der diagnostische und therapeutische Nutzen der gewonnenen Daten im Rahmen einer Wissen-generierenden Versorgung erfasst und zur Krebsprävention genutzt werden soll (10, 11).  

Genomanalyse des erblichen Brustkrebs

Als Paradeerkrankung gilt hier der hereditäre Brustkrebs, bei dem schon länger die Krebsgene BRCA1 und 2 zur Risikobestimmung genutzt werden. Neben der Analyse erkrankungsassoziierter Gene zur Klassifizierung sollen in Zukunft verstärkt Faktoren wie altersabhängige Erkrankungsraten, Krankheitsverläufe, Mortalität und Effektivität von Behandlungen für unterschiedliche genomische Profile betrachtet werden (11).

Genetische Informationen unterstützen Therapiewahl bei Krebs

Die Mehrzahl der Tumoren entwickeln sich allerdings ohne erkennbare erblich-bedingte Prädisposition und damit aufgrund von erworbenen genetischen Veränderungen. Dabei werden Onkogene durch Mutationen aktiviert und Tumorsuppressorgene stillgelegt. Die DNA-Analyse trägt dazu bei, Tumoren anhand individueller Mutationen zu klassifizieren und die erkannten Biomarker in die Therapieentscheidung einfließen zu lassen. Anhand des Gen-Profils eines Tumors soll möglichst gut abschätzbar werden, welche Therapieansätze von Chemotherapie über zielgerichtete Therapien bis Immuntherapien im Einzelfall Aussicht auf Erfolg haben (12, 13).     

Genomanalyse bei Prostatakarzinom und hämatologischen Erkrankungen

Weitere Beispiele für Krebserkrankungen, bei denen die Analyse des Gen-Profils die Verlaufsvorhersage und die Therapieentscheidung unterstützen kann, sind das Prostatakarzinom und hämatologischen Erkrankungen. So wurden in einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) genetische Marker wie Single Nucleotide Polymorphismen (SNP) gefunden, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen. Anhand eines Gentests auf 147 Risikogene ließ sich so das Risiko für Prostatakarzinom abschätzen und die Therapie unterstützen (14). 

Genomanalyse soll neue Therapiemöglichkeiten eröffnen

Die klinische Implementierung der Genomanalyse soll im Rahmen der Initiative genomDE weiter vorangetrieben werden. Gefördert wird die Analyse der molekularen Diversität verschiedener Subtypen zur genetischen Klassifikation von Krebserkrankungen, die Identifikation neuer diagnostischer, prognostischer and prädiktiver Parameter, die Harmonisierung klinischer Bewertungskriterien und die Entwicklung neuer Therapieoptionen. Dabei werden neben Genom-, Exom- und Transkriptom-Sequenzierung auch DNA-Methylierungsanalysen, Proteomik, Bildgebung und Radiomik sowie ex vivo-Medikamententestung zur umfassenden Patient:innencharakterisierung genutzt (15).

Modellvorhaben und Datenschutz von genom.de

Gendiagnostikgesetz in Deutschland

Besonderer Fokus wird in der Initiative auch auf ethische und regulatorische Fragen gelegt. Der Umgang mit genetischen Daten ist in Deutschland seit 2010 durch das Gendiagnostikgesetz geregelt, um mögliche Gefahren und Diskriminierungen zu minimieren, aber die Chancen der Diagnostik für die Betroffenen zu erhalten. Darüber hinaus gelten die Vorgaben der EU Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) zur Speicherung, Weitergabe und Nutzung von Daten.

Rechtliche Grundlagen für genomDE

Die rechtlichen Grundlagen für genomDE wurden 2021 mit der Verankerung des Modellvorhabens im Paragraf 64e des Sozialgesetzbuchs V (SGB V) geschaffen, sodass nun der Aufbau einer entsprechenden Dateninfrastruktur mit einer Projektlaufzeit von 5 Jahren ansteht. Die Ausweitung des Vorhabens auf andere medizinische Bereiche neben den seltenen Erkrankungen und Krebserkrankungen wird sich zeigen (6).

genomDE, Bioinformatik und Big Data

Die Strukturierung und Auswertung der Datenflut ist eng mit der Weiterentwicklung der Bioinformatik und Big Data verknüpft. So ist die Initiative genomDE in einem politischen Rahmen verankert, der auch die Hightech-Strategie 2025, die KI-Strategie 2018, die Datenstrategie 2019 sowie Digitalisierungsmaßnahmen des Bundesministeriums für Gesundheit umfasst (6).